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专利名称
作为kcnq2/3调节剂的取代的3-氨基-2-巯基喹啉类制作方法
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发明者
G·巴伦贝格, S·屈纳特, W·施勒德
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公开日
2012年2月1日
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申请日期
2010年3月9日
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优先权日
2009年3月10日
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申请人
格吕伦塔尔有限公司
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文档编号
A61P25/00GK102341374SQ201080010978
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关键字
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权利要求
1.通式(1)的取代的3-氨基-2-巯基喹啉2.按照权利要求1的巯基喹啉，其特征在于当R7表示杂环基时，该杂环基与较大的的通式结构的键合通过该杂环基的碳原子进行3.按照权利要求1或2的巯基喹啉类，其特征在于在下列情况下“烷基”、“杂烷基”、“杂环基”或“环烷基”取代基，这些选自F ；Cl ；Br ；I ；NO2 ；CF3 ；CN ； =0 ；C1^8-烷基；芳基；杂芳基；c3_1(l-环烷基；杂环基；Cu-烷基-桥接的芳基，杂芳基， C3,-环烷基或杂环基；CHO ；C( = 0)Cb-烷基;c( = 0)芳基；C( = 0)杂芳基；CO2H ；C(= 0) O-CV8-烷基；C ( = 0) 0-芳基；C ( = 0) 0-杂芳基；CONH2 ；C ( = 0) NH-CV8-烷基；C ( = 0) N((V8-烷基)2 ；C( = 0)NH-芳基；C( = 0)N(芳基)2 ；C( = 0)NH-杂芳基；C( = 0)N(杂芳基)2Κ( = 0)Ν((ν8-烷基)(芳基);以=0川((1_8-烷基)(杂芳基);C( = 0)N(杂芳基)(芳基)；OH ； O-Cb-烷基；OCF3 ；-0- (C1^8-烷基)-0- ;0- ((V8-烷基)-OH ;0- (C1^8-烷基PO-Ch-烷基；0-苄基；0-芳基；0-杂芳基；O-C( = 0)C^8-烷基；O-C( = 0)芳基； O-C ( = 0)杂芳基；NH2 ；NH-Ch8-烷基；N (C1-s-烷基)2 ； NH-C ( = 0) C1^8-烷基；NH-C (= 0)-芳基；NH-C ( = 0)-杂芳基；SH ；S-Cp8-烷基；SCF3 ；S-苄基；S-芳基；S-杂芳基；S (=0)2(^_8-烷基；s( = 0)2 芳基；S( = 0)2杂芳基；s( = O)2OH;S( = ο)2ο-(ν8-烷基；s(= 0)20-芳基；S( = 0)20-杂芳基；S( = Oh-NH-C^-烷基；S( = 0)2-NH-芳基；和 S(= 0) ,-M-C1^8-杂芳基，和“芳基”或“杂芳基”取代基，这些选自F ；Cl ；Br ；I ；NO2 ；CF3 ；CN ；-烷基；芳基 ’杂芳基；C3_1(I-环烷基；杂环基；Cp8-烷基-桥接的芳基，杂芳基，C3,-环烷基或杂环基；CHO ； C ( = 0) C1^8-烷基；C ( = 0)芳基；C ( = 0)杂芳基；CO2H ；C ( = 0) O-Cp8-烷基；C ( = 0) 0-芳基；C( = 0)0-杂芳基；CONH2 ；C( = 0)NH-CV8-烷基；C( = 0)N((^8-烷基)2 ；C( = 0)ΝΗ_ 芳基；C( = 0)N(芳基)2 ；C( = 0)ΝΗ-杂芳基；C( = 0)N(杂芳基)2 ；C( = 0)N(C1^8-烷基) (芳基)；C( = 0)N沁_8-烷基)(杂芳基)；C( = 0)N(杂芳基)(芳基)；OH5O-CV8-烷基； OCF3 ；-0- ((V8-烷基)-0- ；0- (C1^8-烷基)-OH ；0- (C1^8-烷基)-O-C1^8-烷基；0-苄基；0-芳基；O-杂芳基；0-C( = 0) CV8-烷基；0-C( = 0)芳基；0-C( = 0)杂芳基；NH2 ；NH-C1^-烷基；"(^-烷基^；冊-以=0)CV8-烷基；NH-C( = 0)-芳基；NH-C( = 0)-杂芳基；SH; S-CV8-烷基；SCF3 ；S-苄基；S-芳基；S-杂芳基；S( = ο)2(ν8-烷基；S( = 0)2 芳基；S(= 0)2 杂芳基；s( = O)2OH ；S( = o),O-C1^8-烷基；S( = 0)20-芳基；s( = o)2o-杂芳基；S(= Oh-NH-CH-烷基；S( = 0)2-ΝΗ-芳基；S( = Oh-NH-Cw-杂芳基4.按照前述权利要求的任一项的巯基喹啉，其特征在于R1、! 2、! 3、! 4 和 R5 各自相互独立地选自=H ；F ；Cl ；Br ；I ；NO2 ；CF3 ；CN ；OH ；OCF3 ；SH ；SCF3 ； NH2 ； C1^6-烷基，O-C1-J5-烷基，O-C ( = 0) -CV6-烷基，S-CH-烷基，NH (C1^6-烷基)，N (C1^6-烷基)2，NH-C ( = 0) -CV6-烷基，N(C ( = 0) -CV6-烷基)2 或 C ( = 0) -(V6-烷基，在每种情况下， 其是饱和或不饱和的、支链或直链的、未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代=H ；F ；Cl ；Br ； I ；NO2 ；CF3 ；CN ；OH ；OCF3 ；SH ；SCF3 ；NH2 ；C1^6-烷基，O-C1^6-烷基，O-C ( = 0) -Ch-烷基，S-CV6-烷基，NH (CH-烷基)，N ((V6-烷基)2，NH-C ( = 0) -(V6-烷基，N(C( = 0)-(^_6-烷基)2或以=0)-CV6-烷基；C3_6-环烷基或杂环基，在每种情况下， 其是饱和或不饱和的、未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代=H ；F ；Cl ；Br ；I ；NO2 ；CF3 ；CN ；OH ；OCF3 ；SH ；SCF3 ；NH2 ；C1^6-烷基，O-CV6-烷基，O-C (= 0) -CV6-烷基，S-CV6-烷基，NH ((V6-烷基)，N (C1^6-烷基)2，NH-C ( = 0) -(V6-烷基，N (C (= 0) -CV6-烷基)2 或 C ( = 0) -C1^6-烷基5.按照前述权利要求的任一项的巯基喹啉，其特征在于R1、R2、R3 和 R4 各自相互独立地代表 H ；F ；Cl ；CN ；OCF3 ；SCF3 ；CF3 ；CH3 或 OCH3,禾口R5 表示 H，F，Cl，OCF3, SCF3, C1^6-烷基，O-CV6-烷基，S-C1^6-烷基6.按照前述权利要求的任一项的巯基喹啉，其特征在于R6a和R6b各自相互独立地代表H ;F ；Cl ；Br ； I ；甲基；乙基；正丙基；异丙基；正丁基；仲丁基；叔丁基；OH ；0-甲基或0-乙基7.按照前述权利要求的任一项的巯基喹啉，其特征在于R7代表C2_6_烷基或C^6-杂烷基，其是饱和或不饱和的、支链或直链的、未取代的； C3_8-环烷基或杂环基，其是饱和或不饱和的、未取代的；苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，在每种情况下，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代F， Cl, Br, I，CN ；CF3, OCF3, SCF3, CH3 禾口 0CH38.按照权利要求1至5的任一项的巯基喹啉，其特征在于m代表0，η代表1，R7代表芳基或杂芳基，在每种情况下，其是未取代的或单或多取代的9.按照权利要求1至5的任一项的巯基喹啉，其特征在于m代表0，η代表1或2，R7代表C1,-烷基或C2_1(1-杂烷基，其是饱和或不饱和的；支链或直链的、未取代的或单或多取代的；C3_1(I-环烷基或杂环基，其是饱和或不饱和的、未取代的或单或多取代的10.按照前述权利要求的任一项的巯基喹啉，其特征在于R8选自CV8-烷基或C2_8-杂烷基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、支链或直链的、 未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代F，Cl，Br, I，OH, = 0， OCF3, SCF3, CF3, CV4-烷基和OCV4-烷基；C3-1(r环烷基或杂环基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代F，Cl，Br, I, OH, = 0，OCF3, SCF3, CF^Ch-烷基和OCV4-烷基；芳基或杂芳基，在每种情况下，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代H ；F ；Cl ；Br ；I ；NO2 ；CF3 ； CN ；OH ；OCF3 ；SH ；SCF3 ；NH2 ；C^6-烷基，O-CV6-烷基，O-C ( = 0)-(^-烷基，S-C^6-烷基， NH((V6-烷基)，N(C^6-烷基)2，NH-C( = 0)-CV6-烷基，N(C( = 0)-C^6-烷基)2 或 C(= 0)-CV6-烷基；芳基或杂芳基，在每种情况下，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代H ；F ；Cl ；Br ；I ；CF3 ；CN ；OH ；OCF3 ；SH ；SCF3 ；NH2 ；C1^6-烷基， O-CV6-烷基，O-C ( = 0)-CV6-烷基，S-Ch-烷基，NH(Cu-烷基)，N((V6-烷基)2，NH-C (= 0) -CV6-烷基，N (C ( = 0) -CV6-烷基)2 或 C ( = 0) -C1^6-烷基；C1^8-烷基-或 C2_8-杂烷基-桥接的C3,-环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代F，Cl, Br, I，0H，= 0，OCF3, SCF3, CF3, C1^8-烷基和OCh8-烷基，其中该烷基或杂烷基链在每种情况下可以是支链或直链的、饱和或不饱和的、未取代的；或CV8-烷基-或C2_8_杂烷基-桥接的芳基或杂芳基，在每种情况下，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代F，Cl，Br，I，OH, NH2, OCF3, SCF3, CF3, C^8-烷基和 OCV8-烷基，其中该烷基或杂烷基链在每种情况下可以是支链或直链的、饱和或不饱和的、 未取代的11.按照权利要求1的巯基喹啉，选自下列12-环己基-N-(2-O-(苯磺酰)乙硫基)喹啉-3-基)乙酰胺；2N- (2- (2-(苯磺酰)乙硫基)喹啉-3-基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺； 4 N- (2-(戊硫基)喹啉-3-基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺；6N- (2- (2-(苯硫基)乙硫基)喹啉-3-基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺；7N- (2-(乙硫基)喹啉-3-基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺； 9 N-(乙硫基)喹啉-3-基)-3，3-二甲基丁酰胺；11N-[2-乙基硫烷基-7-(三氟甲基)-喹啉-3-基]-3，3- 二甲基-丁酰胺123-环戊基-N- [2-乙基硫烷基-7-(三氟甲基)-喹啉-3-基]-丙酰胺142- (5- 二环[2. 2. 1]庚基)-N- (2-乙基硫烷基-喹啉_3_基)-乙酰胺153-环戊基-N- (2-乙基硫烷基-喹啉-3-基)-丙酰胺162-(5-二环[2.2.1]庚基)-N-[2-乙基硫烷基_7_ (三氟甲基)-喹啉-3-基]-乙酰胺.17 3-环戊基-N- [2-乙基硫烷基-4-甲基-7-(三氟甲基)-喹啉-3-基]-丙酰胺.18N- [2-乙基硫烷基-4-甲基-7-(三氟甲基)-喹啉-3-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺或其生理学可接受的盐12.药物，其包含至少一种按照权利要求1至10的任一项的3-氨基-2-巯基喹啉，以单一立体异构体或其混合物形式、以游离化合物和/或其生理学可接受的盐形式，以及任选合适的添加剂和/或辅料和/或任选其它活性组分13.至少一种按照权利要求1至10的任一项的3-氨基-2-巯基喹啉，以单一立体异构体或其混合物形式、以游离化合物和/或其生理学可接受的盐形式，在制备药物中的用途， 该药物用于治疗疼痛，癫痫，尿失禁，焦虑，成瘾症(dependency)，躁狂症，双相性精神障碍， 偏头痛，认知疾病，肌张力障碍相关的运动障碍症和/或尿失禁14.按照权利要求1至10的任一项的取代的3-氨基-2-巯基喹啉，以单一立体异构体或其混合物形式、以游离化合物和/或其生理学可接受的盐形式，用于治疗疼痛，癫痫，尿失禁，焦虑，成瘾症(dependency)，躁狂症，双相性精神障碍，偏头痛，认知疾病，肌张力障碍相关的运动障碍症和/或尿失禁
专利名称：作为kcnq2/3调节剂的取代的3-氨基-2-巯基喹啉类的制作方法作为KCNQ2/3调节剂的取代的3-氨基-2-巯基喹啉类本发明涉及取代的3-氨基-2-巯基喹啉类、它们的制备方法、含有这些化合物的药物和这些化合物在制备药物中的用途。治疗疼痛，尤其是治疗神经性疼痛，在医学上具有重要意义。在世界范围内都存在有效治疗疼痛的需求。适于患者的、有针对性的治疗慢性和非慢性疼痛-这被理解为是一种对患者来说卓有成效和令人满意的疼痛治疗-这一紧迫的要求也在许多科学专著中有所记载，这些专著近来已被公开在应用镇痛剂和疼痛学基础研究的领域。慢性疼痛的病理生理学上的特点是神经元的过分激动。神经元的激动很关键地受到K+通道活性的影响，因为它们相当程度上决定了细胞的静止膜电位，并因此也决定了激动性的阀值。分子亚型KCNQ2/3(Kv7.2/7.;3)的杂合K+离子通道表达在中枢(海马体， 扁桃体)和外围(脊神经节)神经体系的各区域的神经元中，并且调节着它们的激动性。 KCNQ2/3K+通道的活化会使得细胞膜超极化，并因此附带引起这些神经元电受激性下降。脊神经节的KCNQ2/3-表达神经元参与将疼痛刺激从外围传送到脊髓的过程O^ssmore等人， J. Neurosci. 2003 ；23(18) :7227-36)。相应地，对于KCNQ2/3激动剂瑞替加滨，可以检测到其在临床前的神经疼痛和炎性疼痛模型中有镇痛活性(Blackburn-Munro and Jensen, Eur J Pharmacol. 2003 ； 460(2-3) ；109-16 ;Dost 等人，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004 ；369 (4) 382-390)。KCNQ2/3K+通道因此代表了治疗疼痛的一个合适的出发点；尤其是治疗选自慢性疼痛；神经性疼痛；炎性疼痛和肌肉痛(Nielsen等人，Eur J Pharmacol. 2004 ；487(1-3) 93-103)的疼痛症，特别是神经性疼痛和炎性疼痛。此外，KCNQ2/3K+通道对于大量其它病症的治疗也是一个合适的靶点，例如偏头痛(US2002/0U8277)、认知性疾病(Gribkoff，Expert Opin Ther Targets 2003 ；7 (6) 737-748)、焦虑症(Korsgaard 等人，J Pharmacol Exp Ther. 2005,14(1) :282-92)、癫痫 ^ (Wickenden φ A, Expert Opin Ther Pat 2004 ； 14 (4) :457-469 ；Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008,12(5) :565-81 ；Miceli 等人，Curr Opin Pharmacol 2008,8(1) 65-74)、尿失禁症(Streng 等人，J Urol 2004 ； 172 :2054-2058)、成瘾症(d印endency) (Hansen 等人，Eur J Pharmacol 2007，570 (1-3) :77-88)、躁狂症 / 双相性情感障碍 (Dencker等人，Epikpsy Behav 2008,12(1) :49_53)、肌张力障碍相关的运动障碍症 (Richter 等人，Br J Pharmacol 2006,149 (6) :747-53)。由现有技术(W0 2008/046582)可知对于KCNQ2/3 K+通道具有亲合性的取代的四氢吡咯并吡嗪。需要寻找具有相似的或更好性质的其它化合物，不仅仅是考虑对KCNQ2/3的亲和性(效力，有效性)。例如，如果能够提高该化合物的代谢稳定性、在水介质中的溶解度或渗透性将会是有利的。这些因素可以对口服生物利用度产生有利影响或可以改变Η /PD(药代动力学 /药效学)行为，其例如可以产生更有利的作用持久性。 与转运分子间弱的或不存在的相互作用，其涉及药物的吸收和排泄，也可能被认为是提高生物利用度和低药物间相互作用的指征。进一步地，与涉及药物的崩解和排泄的酶的相互作用也应当尽可能地低，因为这样的测试结果同样表明预期到低的或完全不存在药物间相互作用。 如果化合物对KCNQ族其它受体-例如对KCNQl、KCNQ3/5或KCNQ4-具有高选择性 (专一性)则会更有优势。高选择性对副作用方面可具有有益的作用。已知的，例如(也) 与KCNQl结合的化合物在心血管副作用方面具有高风险，这也是需要化合物对KCNQl具有高选择性的原因。然而，对其它受体的高选择性也是有益的。对hERG离子通道或对L-型钙离子通道(苯基烷基胺；苯并硫氮杂罩(thiazepine) ；二氢吡啶结合部位)具有低亲和性也是有益的，因为这些受体与心血管副作用的发生相关。在与其它内源性蛋白(例如受体或酶)结合方面的整体上的选择性提高可以使得其在副作用方面得到改善，并进而使相容性得到改善。因此，本发明的目的是提供比现有技术的化合物更好的新的化合物。这些化合物特别适合在药物中作为药理学活性成分，特别是在用于治疗至少部分由KCNQ2/3钾离子通道介导的障碍或疾病的药物中。通过权利要求中的主题达成了此目的。意外地发现，具有下文通式(1)所示的取代的3-氨基-2-巯基喹啉类适用于治疗疼痛。还意外地发现，具有下文通式(1)所示的取代的3-氨基-2-巯基喹啉类对KCNQ2/3K+ 通道也具有极好的亲和性，并因此适用于治疗至少部分由KCNQ2/3K+通道介导的障碍或疾病。取代的3-氨基-2-巯基喹啉类在此作为KCNQ2/3K+通道的调节剂(即激动剂或拮抗剂)起作用。本发明提供了通式⑴的取代的3-氨基-2-巯基喹啉类本发明涉及取代的3-氨基-2-巯基喹啉类、它们的制备方法、含有这些化合物的药物和这些化合物在制备药物中的用途。
