作为kcnq2/3调节剂的取代烟酰胺制作方法_默拉B.专利（kcnq,调节剂,取代）-早鸽网

作为kcnq2/3调节剂的取代烟酰胺制作方法

专利名称

作为kcnq2/3调节剂的取代烟酰胺制作方法
发明者

默拉 B., 巴伦贝格 G., 屈纳特 S., 施勒德 W.
公开日

2012年3月7日
申请日期

2010年3月11日
优先权日

2009年3月12日
申请人

格吕伦塔尔有限公司
文档编号

A61K31/465GK102369188SQ201080011221
关键字

kcnq 调节剂取代作为
权利要求

1.游离化合物或生理学可接受的酸或碱的盐形式的通式(1)的取代烟酰胺2.根据权利要求1的取代烟酰胺，其特征在于A1代表S;且A2 代表 CR12R13、0、S 或 S(=0)23.根据权利要求1或2的取代烟酰胺，其特征在于R1代表分结构(Tl)4.根据权利要求3的取代烟酰胺，其特征在于R14a和R14b各自彼此独立地代表H ；F ；Cl ；Br ；I ；NO2 ；CF3 ；CN ；甲基；乙基；正丙基；异丙基；环丙基；正丁基；仲丁基；叔丁基；CH2CF3 ；OH ；0-甲基；0-乙基；0-(CH2)2_0_CH3 ； O-(CH2)2-OH;OCF3 ；NH2 ；NH-甲基；N(甲基)2 ；NH-乙基；N(乙基)2 ；或 N(甲基)(乙基)； m代表0、1或2 ； η代表0 ；且B代表饱和、支化或非支化、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、 OH、O-CV4-烷基、OCF3和CF3的取代基单-或多-取代的Ch-烷基；饱和的未取代C3_1(1-环烷基；苯基、萘基、吡啶基、噻吩基，在每种情况下未取代或被一个、两个或三个各自彼此独立地选自 F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1^4-烷基、OCF3、C1^4-烷基、C (=0) -OH、CF3、NH2、NH (C1^4-烷基)> N(C1^4-烷基)2、SH、S-Ch-烷基、SCF3、S (=0) 20H的取代基单_或二-或三-取代5.根据权利要求1至4任一项的取代烟酰胺，其特征在于R2、R3 和 R4 各自彼此独立地代表 H ；F ；Cl ；Br ； I ；NO2 ；CF3 ；CN ；OH ；OCF3 ；SH ；SCF3 ；甲基； CH2-O-甲基；CH2-OH ；C2_6-烷基、O-Ch6-烷基、S-CV6-烷基，在每种情况下饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、OH、=0和O-Ch4-烷基的取代基单-或多-取代；饱和或不饱和、支化或非支化、未取代的C3_7-环烷基；NRaRb,其中Ra和Rb各自彼此独立地代表H或饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自OH、=0和O-Cy-烷基的取代基单-或多-取代的Cy-烷基，或Ra和 Rb与连接它们的氮原子一起形成饱和或不饱和、未取代或被Cy-烷基单-或多-取代的杂环基6.根据权利要求5的取代烟酰胺，其特征在于R2、R3和R4各自彼此独立地代表H ;F ;C1 ;Br ;1 ；甲基；乙基；正丙基、异丙基；环丙基； CN ；CF3 ；0-甲基；OCF3 ；S-甲基；SCF3ο7.根据权利要求1至6任一项的取代烟酰胺，其特征在于R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12 和 R13 各自彼此独立地代表 H ；F ；Cl ；Br ； I ；NO2 ；CF3 ；CN ；OH ； OCF3 ；SH ；SCF3 ；甲基；乙基；正丙基；异丙基；正丁基；仲丁基；叔丁基；0-甲基；0-乙基； O-(CH2)2-O-CH3 ；O-(CH2)2-OH ；S-甲基；S-乙基；环丙基；环丁基；环戊基；环己基；或R5和R6或R7和R8或R10和R11或R12和R13或R5和R11或R5和R7或R5和R13或R7和 R13或R7和R11或R11和R13与连接它们的碳原子一起形成在每种情况下未取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基；其中剩余取代基R5、R6> R7> R8> R10> R11、R12和R13在每种情况下具有上文给出的含义8.根据权利要求1至7任一项的取代烟酰胺，其特征在于R9代表C3,-环烷基或杂环基，在每种情况下饱和或不饱和、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自 F、Cl、Br、I、NO2, CN、0H、=0、O-C1^4-烷基、OCF3、C1^4-烷基、CF3> SH、 S-CV4-烷基和SCF3的取代基单-或多-取代；芳基或杂芳基，在每种情况下未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、N02、CN、OH、O-C1^4-烷基、OCF3> C1^4-烷基、CF3> NH2、NH (Cu-烷基)、N (C1^-烷基)^SHj-Ch4-烷基和SCF3的取代基单-或多-取代；或代表CITRd，其中Re和Rd各自彼此独立地指饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、OH、O-CV4-烷基、CF3、OCF3和SCF3的取代基单-或多-取代的Cy-烷基9.根据权利要求1至8任一项的取代烟酰胺，其特征在于R9代表苯基、吡啶基或噻吩基，在每种情况下未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自 F、Cl、Br、I、CN、OH、O-C1^4-烷基、OCF3> C1^4-烷基、CF3> SH、S-C1^4-烷基和 SCF3 的取代基单-或多-取代10.根据权利要求1至9任一项的取代烟酰胺，其特征在于A1代表S且A2 代表 CR12R13 ；R1代表分结构(Tl-I)11.根据权利要求1至10任一项的取代烟酰胺，选自12- (3-苯基-丙基硫基)-N"(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；22-(3-环己基-丙基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；32-[(3-氧代-3-苯基-丙基)硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；4N-(噻吩-2-基-甲基)-2- [2- [3-(三氟甲基)-苯氧基]-乙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺；52- (4-甲基-戊基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；72- (4-苯基-丁基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；82-[3-(苯磺酰基)-丙基]-N-(环己基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；9N-(环己基-甲基)-2-(4-苯基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺；102-[3-(苯磺酰基)-丙基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；12N-(噻吩-2-基-甲基)-2-[3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-丙基]-吡啶-3-甲酸酰胺；13N-(噻吩-2-基-甲基)-2-[3-[[3-(三氟甲基)苯基]硫基]-丙基]-吡啶-3-甲酸酰胺；162- (2-苯基硫基-丙基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；172-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；18N-(噻吩-2-基-甲基)-2-[3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺；192-[2-[(4_氟苯基)硫基]-丙基硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；20N-(噻吩-2-基-甲基)-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]硫基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺；21N-(噻吩-2-基-甲基)-2- [4- [3-(三氟甲基)-苯基]-丁基]-吡啶-3-甲酸酰胺；22244-(4-氟苯基)-丁基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；232- (3-苯基硫基-丙基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；242-[(1-甲基-2-苯基硫基-乙基)硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；25N-(环庚基-甲基)-2- W-[3-(三氟甲基)苯基]-丁基]-吡啶-3-甲酸酰胺26N-(5-双环[2.2. 1]庚烷基-甲基)-244-[3-(三氟甲基)苯基]-丁基]-吡啶-3-甲酸酰胺27N-(5-双环[2.2. 1]庚烷基-甲基)-2-[3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺28N-(5-双环[2.2. 1]庚烷基-甲基)-2- -甲基-戊基硫基)_吡啶-3-甲酸酰胺29N-(环庚基-甲基)-2- [3- [ (4-氟苯基)硫基]-丙基]-吡啶-3-甲酸酰胺30N- (5-双环[2. 2. 1]庚烷基-甲基)-2- [3- [ (4-氟苯基)硫基]-丙基]-吡啶_3_甲酸酰胺31N-(环庚基-甲基)-2-[3-[ [3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-丙基]-吡啶-3-甲酸酰胺32N-(5-双环[2.2. 1]庚烷基-甲基)-2-[3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-丙基]-吡啶-3-甲酸酰胺33N-(5-双环[2.2. 1]庚烷基-甲基)-2-(3-苯基-丙基硫基)-吡啶-3-甲酸酰胺34N- (5-双环[2. 2. 1]庚烷基-甲基)-2- [3- [4-(三氟甲基)-苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺35N-(5-双环[2.2. 1]庚烷基-甲基)-2-[3-(4-氯苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺36N-[(3，5-二氟-苯基)-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺37N-[(5-氯-噻吩-2-基)-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺38N-[(2，2-二甲基-环丙基)-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺39N-(5-双环[2.2. 1]庚烷基-甲基)-2-[3-(3-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺40N-(环己基-甲基)-2-[3-(4_氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺41N-(环庚基-甲基)-2-[3- (4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺43N- (5-双环[2. 2. 1]庚烷基-甲基)-2-[ [3- (4-氟苯基)-3-氧代-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺44N-(5-双环[2.2. 1]庚烷基-甲基)-2-[(3_氧代-3-苯基-丙基)硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺45N- (5-双环[2. 2. 1]庚烷基-甲基)-2-(己基硫基)-吡啶-3-甲酸酰胺46N- (5-双环[2. 2. 1]庚烷基-甲基)-2- (2-苯氧基-乙基硫基)-吡啶-3-甲酸酰胺47N-(5-双环[2.2. 1]庚烷基-甲基)-2-[2-[3-(三氟甲基)-苯氧基]-乙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺482- [3- (4-氟苯基)-丙基硫基]-N- (3，3，3-三氟-丙基)-吡啶-3-甲酸酰胺49N-(5-双环[2.2. 1]庚烷基-甲基)-2-[2-(4_氟-苯氧基)-乙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺52N-(5-双环[2.2. 1]庚烷基-甲基)-2-(3-萘-1-基-丙基硫基)-吡啶-3-甲酸酰胺53N- (5-双环[2. 2. 1]庚烷基-甲基)-2- [3- [3-氟-4-(三氟甲基)-苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺54N-(5-双环[2. 2. 1]庚烷基-甲基)-2-[3-[4-氟-3-(三氟甲基)-苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺55N-(环辛基-甲基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺56N-(5-双环[2.2. 1]庚烷基-甲基)-2-[3-(4_甲氧基苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺572- [3- (4-氟苯基)-丙基硫基]-N- [ (4-甲氧基苯基)_甲基]_吡啶_3_甲酸酰胺592- [3- (4-氟苯基)-丙基硫基]-N- [ [3-(三氟甲基)苯基]-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺60N-(5-双环[2.2. 1]庚烷基-甲基)-2-[3-(3，4_ 二氟-苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺61N-(5-双环[2.2. 1]庚烷基-甲基)-2-[3-(3，5_ 二氟-苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺62N-(5-双环[2.2. 1]庚烷基-甲基)-2-[3-(2，4_ 二氟-苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺63N-[(2-氟苯基)-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺64N-[(3-氟苯基)-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺65N-[(4-氟苯基)-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺66N-苄基-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺67N-(5-双环[2.2. 1]庚烷基-甲基)-2-[(1_甲基-3-苯基-丙基)硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺68N- (5-双环[2. 2. 1]庚烷基-甲基)-2- [3- (3，4，5-三氟-苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺69N- (5-双环[2. 2. 1]庚烷基-甲基)-2- [3- [3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺70N-(5-双环[2.2. 1]庚烷基-甲基)-2-[3-(3_甲氧基苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺71N- [ (3，4- 二氟-苯基)-甲基]-2- [3- (4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺72N-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基-甲基)-2-[3-(4_氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺73N-(5-双环[2.2. 1]庚烷基-甲基)-2-[3-(3-羟基苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺74N-(5-双环[2. 2. 1]庚烷基-甲基)-2-[[3-(4-氟苯基)-1-甲基-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺75N-(5-双环[2. 2. 1]庚烷基-甲基)-2-[[3-(4-氟苯基)-2-甲基-丙基]硫基]-吡啶-3-甲I虔酰胺762--[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N--[(2-甲氧基苯基)_甲基]-吡啶--3-甲酸酰胺772-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N--[(3-甲氧基苯基)-甲基]-吡啶_-3-甲酸酰胺782-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N--苯乙基-吡啶-3-甲酸酰胺792-[3-(4-氟苯基)--丙基硫基]-N-[W-(三氟甲氧基)_苯基]-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺802-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N--[W-(三氟甲基)_苯基]-甲基]_吡啶-3-甲酸酰胺812-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N--(2-吡啶-3-基-乙基)-吡啶-3--甲酸酰胺822-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N--(2-吡啶-2-基-乙基)-吡啶-3--甲酸酰胺832-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N--[(2-羟基苯基)-甲基]-吡啶-3--甲酸酰胺842-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N--[(3-羟基苯基)-甲基]-吡啶-3--甲酸酰胺852-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-_[2-(间-甲苯基)_乙基]-吡啶--3-甲酸酰胺862-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N--[2-(邻-甲苯基)-乙基]-吡啶--3-甲酸酰胺872--[3-(4-氟苯基)--丙基硫基]-N-[[3_(三氟甲氧基)_苯基]-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺882--[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N--[(4-羟基苯基)-甲基]-吡啶-3--甲酸酰胺892--[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N--(2-吡啶-4-基-乙基)-吡啶-3--甲酸酰胺902-_[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-_[2-(对-甲苯基)_乙基]-吡啶--3-甲酸酰胺91N--(5-双环[2. 2. 1]庚烷基-甲基)-2-[3-(4-氟苯基)-丁基硫基]_-吡啶-3-甲酸酰胺92N--(5-双环[2. 2. 1]庚烷基-甲基)-2-[3-(2，4，5-三氟-苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲!_酰胺932--[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N--(3-吡啶-2-基-丙基)-吡啶-3--甲酸酰胺942-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N--(3-吡啶-3-基-丙基)-吡啶-3--甲酸酰胺952-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N--(3-吡啶-4-基-丙基)-吡啶-3--甲酸酰胺962-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N--丙基-吡啶-3-甲酸酰胺97N- 丁基-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺982- (3-吡啶-3-基-丙基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺992-[3-(对-甲苯基)-丙基硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺1002- (4-苯基-丁基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺1012- (3-吡啶-4-基-丙基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺1022-(3-萘-2-基-丙基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺1032-[3-(间-甲苯基)-丙基硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺104N-(噻吩-2-基-甲基)-2- (3-噻吩-2-基-丙基硫基)-吡啶-3-甲酸酰胺1052-[(1-甲基-3-苯基-丙基)硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺106N-(噻吩-2-基-甲基)-2- (3-噻吩-3-基-丙基硫基)-吡啶-3-甲酸酰胺1072-[ [1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基]硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺1082-[(2_苄基-环己基)硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺1092- [3- [3-甲基-5-(三氟甲基)-苯基]-丙基硫基]-N-(噻吩_2_基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺1102-[4-(3，4-二氟-苯基)-丁基硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺1112-(3-吡啶-2-基-丙基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺1132-[3-[4-甲基-3-(三氟甲基)-苯基]-丙基硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺1142-[(3-苯基-环己基)硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)_吡啶-3-甲酸酰胺1162-[[3，3_ 二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(3，3-二甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺117N-(环庚基-甲基)-2-[ [3，3- 二氟-3- (4-氟苯基)-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺1182- [ [3，3- 二氟-3- (4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺1192-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺120N- (2，3- 二氢-IH-茚-2-基-甲基)-2- [3- (4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺121N- (1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基-甲基)-2- [3- (4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺1222- [3- (4-氟苯基)-丙基硫基]-N- [ (3-苯基-苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺1232- [3- (4-氟苯基)-丙基硫基]-N- [ (3-甲基-环己基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺1242-[[3，3_ 二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N_[ (4-氟苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺1·125 N- (3，3- ニ甲基-2-氧代-丁基)-2- [3- (4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺·1272-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(吡啶-3-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺·1282-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(吡啶-4-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺·1293-[[ [2- [3- (4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-羰基]氨基]-甲基]-苯甲酸甲·130 2- [3- (4-氟苯基)-丙基硫基]-N- [3- (2-甲氧基苯基)_丙基]-吡啶_3_甲酸酰胺·132N-[(4-氟苯基)-甲基]-2-[[1_甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺·1332- [3- (4-氟苯基)-丙基硫基]-N- (3-甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺·1342-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(四氢-吡喃-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺·1352- [3- (4-氟苯基)-丙基硫基]-N- [3- (1H-吡唑-1-基)-丙基]-吡啶-3-甲酸酰胺·1362- [3- (4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(萘-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺·137N- (2，3- ニ氢-[1，4]苯并ニ氧杂环己烯-6-基-甲基)-2- [3- (4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺·1382-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(3-吗啉-4-基-苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺139N--(2，3-ニ氢-苯并呋喃-6-基-甲基)-2--[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]_吡啶-3-甲丨酸丨酰胺1402--[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-_[[3-(lH--吡唑-1-基)-苯基]-甲基]_吡啶-3-甲m〖酰胺1412--[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[3-(lH-[1,2, 3]三唑-1-基)-丙基]_吡啶-3-甲m〖酰胺142N--(7-双环[2. 2.1]庚烷基-甲基)_-2-[3-(4--氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺·1442--[3--(4-氟苯基)-丙基硫基]-N--(噻唑-2--基-甲基)_吡啶-3-甲画き酰胺·1452--[3--(4-氟苯基)-丙基硫基]-N--(噻唑-5--基-甲基)_吡啶-3-甲画き酰胺·1462--[3--(4-氟苯基)-丙基硫基]-N--(■唑-2-基-甲基)--吡啶-3-甲i陵酰胺·148N-_(3，3-ニ甲基-丁基)-2-[3-(4-氟苯基)_丙基硫基]t-甲基-吡啶-3-甲胺 Iit·149N-"(3, 3-ニ甲基-丁基)-2-[[1_甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基]硫基]-吡啶-3-甲I酸？酰胺·1502--[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(喹啉-7-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺·1512--[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]--N-[(3-吡啶_-2-基-苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺·1522--[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]--N-[(3-吡啶_-3-基-苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺、153N-(3，3-二甲基-丁基)-2-[[(IR)-I-甲基-3-苯基-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺、154N-(3，3-二甲基-丁基)-2-[[(IS)-I-甲基-3-苯基-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺、1552- [ (2-苄基-环戊基)硫基]-N- (3，3- 二甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺、156N-(7-双环[2. 2. 1]庚烷基-甲基)_2-[3-[3_(三氟甲基)苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺、1572-[3-(4_氟苯基)-丙基硫基]-Ν-[3-(1Η-[1，2，4]三唑-1-基)-丙基]-吡啶-3-甲酸酰胺、1582-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-([1，3，4]藝二唑-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺、1592-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(3-吡啶-4-基-苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺、160N-[[4-(环丙基-甲基)-3,4- 二氢-2H-[1，4]苯并嗪-6-基]-甲基]-2- [3- (4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺、161N-[(4-乙基-3,4-二氢-2Η-[1，4]苯并 @ 嗪 _6_ 基)-甲基]_2-[3-(4_ 氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺、1622-[3-(4_ 氟苯基)-丙基硫基]-Ν-[(4-甲基-3，4-二氢 _2Η_[1，4]苯并 Ig 嗪-6-基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺、1632- [3- (4-氟苯基)-丙基硫基]-N- (3-甲基-3-苯基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺、164N-(7-双环[2.2. 1]庚烷基-甲基)_2_[ [3，3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺、1652-[[3，3_ 二氟-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基]硫基]-N_[ (4-氟苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺、1662-[[3，3_ 二氟-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基]硫基]-N_(3，3-二甲基-丁基)_吡啶-3-甲酸酰胺、168 2-[[3，3_ 二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N_[ (3-氟苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺、170N-丁基-2-[[3，3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺、1712- [ [3，3- 二氟-3- (4-氟苯基)-丙基]硫基]-N- (2-甲氧基-乙基)_吡啶_3_甲酸酰胺、1722- [3- (4-氟苯基)-丙基硫基]-N- (2-甲氧基-乙基)_吡啶_3_甲酸酰胺、173N-[(4-氟-2-羟基-苯基)-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺、1742-[3-(4-氟苯基)_丙基硫基]-N-(呋喃-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺、1752-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(5-甲基-呋喃_2_基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺、176N- [ (4-氟苯基)-甲基]-2- [ [3- (4-氟苯基)甲基-丙基]硫基]-吡啶_3_甲酸酰胺1772-[[3-(4-氟苯基)-1-甲基-丙基]硫基]-N-(3-甲基-丁基)_吡啶_3_甲酸酰胺178N-(7-双环[2.2. 1]庚烷基-甲基)_2_[[3-(4-氟苯基)-1-甲基-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺1792- [ [3，3- 二氟-3- (4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(四氢-呋喃-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺1802- [ [3，3- 二氟-3- (4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(四氢-吡喃_2_基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺1812-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(四氢-呋喃-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺1822- [3- (4-氟苯基)-丙基硫基]-N- (2-甲氧基-3，3- 二甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺1832- [ [3，3- 二氟-3- (4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(间-甲苯基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺1842-[[3，3_ 二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N_[ (3，5-二甲基-苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺1852-[[3，3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-丙基-吡啶-3-甲酸酰胺1862- [ [3，3- 二氟-3- (4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-己基-吡啶-3-甲酸酰胺1872- [ [3，3- 二氟-3- (4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(四氢-呋喃-3-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺1882- [ [3，3- 二氟-3- (4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(四氢-吡喃_3_基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺1892- [ [3，3- 二氟-3- (4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(四氢-吡喃_4_基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺1902-[ [3，3-二氟-3- (4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(呋喃-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺1912-[[3，3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-[(5-甲基-呋喃_2_基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺1922-[[3，3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-戊基-吡啶-3-甲酸酰胺1932- [ [3，3- 二氟-3- (4-氟苯基)-丙基]硫基]-N- (3-甲氧基-丁基)_吡啶_3_甲酸酰胺1942- [ [3，3- 二氟-3- (4-氟苯基)-丙基]硫基]-N- (2-甲氧基-丙基)_吡啶_3_甲酸酰胺1952- [ [3，3- 二氟-3- (4-氟苯基)-丙基]硫基]-N- (2-甲氧基-丁基)_吡啶_3_甲酸酰胺1963- [ [2- [ [3，3- 二氟-3- (4-氟苯基)-丙基]硫基]-吡啶_3_羰基]氨基]-丙酸甲酯1973- [ [2- [ [3，3- 二氟-3- (4-氟苯基)-丙基]硫基]-吡啶_3_羰基]氨基]-丙酸·198 2-[[3，3_ 二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(2-二甲基氨基乙基)-吡啶-3-甲酸酰胺·199 2-[[3-(3，4_ 二氟-苯基)-1-甲基-丙基]硫基]-N_[ (4-氟苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺·200 2-[ [3- (3，4-二氟-苯基)-1-甲基-丙基]硫基]-N- (3-甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺·201 N- [ (4-氟苯基)-甲基]-2- [ [3- (3-氟苯基)甲基-丙基]硫基]-吡啶_3_甲酸酰胺·202 2-[[3-(3_氟苯基)-1-甲基-丙基]硫基]-N-(3-甲基-丁基)_吡啶_3_甲酸酰胺·203 N-(3-甲基-丁基)-2-[[1_甲基_3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺·204 2- [ [3- (3，4- 二氟-苯基)-3，3- 二氟-丙基]硫基]-N- [ (4-氟苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺·205 N-(l-双环[2.2. 1]庚烷基-甲基)-2-[[3，3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺·206 N- (1-双环[2. 2. 1]庚烷基-甲基)-2- [3- (4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺·207 ^[(4-氟苯基)_甲基]-2-[3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺·208 N-(3-甲基-丁基)-2-[3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺·2092-[[3-(3，4_ 二氟-苯基)-3，3_ 二氟-丙基]硫基]-N_(3_甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺·210 N-(7-双环[2.2. 1]庚烷基-甲基)-2-[[3-(3，4_ 二氟-苯基)-3，3_ 二氟-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺·211 2-[[3，3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(2-羟基-乙基)-吡啶-3-甲酸酰胺·224 N- [ (4-氟-2-甲氧基-苯基)-甲基]-2- [3- (4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶_3_甲酸酰胺或它们的生理学可接受的盐12.包含在每种情况下为游离化合物和/或其生理学可接受的盐的独立立体异构体或其混合物形式的至少一种根据权利要求1至11任一项的取代烟酰胺以及任选合适的添加剂和/或辅助物质和/或任选其它活性成分的药剂13.在每种情况下为游离化合物和/或其生理学可接受的盐的独立立体异构体或其混合物形式的至少一种根据权利要求1至11任一项的取代烟酰胺用于制备疼痛、癫痫、尿失禁、焦虑、成瘾症、躁狂症、双相性精神障碍、偏头痛、认知疾病、张力障碍相关性运动障碍和/或尿失禁的治疗药剂的用途14.用于治疗疼痛、癫痫、尿失禁、焦虑、成瘾症、躁狂症、双相性精神障碍、偏头痛、认知疾病、张力障碍相关性运动障碍和/或尿失禁的在每种情况下为游离化合物和/或其生理学可接受的盐的独立立体异构体或其混合物形式的根据权利要求1至11任一项的取代烟酰胺

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专利名称：作为kcnq2/3调节剂的取代烟酰胺的制作方法作为KCNQ2/3调节剂的取代烟酰胺本发明涉及取代烟酰胺、它们的制备方法、包含这些化合物的药剂和这些化合物用于制备药剂的用途。疼痛，特别是神经性疼痛的治疗在药学中非常重要。全世界需要有效的疼痛疗法。在施用镇痛药和对伤害感受的基础研究领域中近期出版的大量科学著作中也记录了对适合患者的慢性和非慢性疼痛病状的靶向疗法的迫切需要，这被理解为是对该患者而言成功和令人满意的疼痛疗法。慢性疼痛的病理生理学特征是神经元的过度兴奋。K+通道的活性决定性影响神经元兴奋性，因为这些决定性地决定细胞的静止膜电位和因此兴奋阈。在中枢(海马体、扁桃核(amygdala))和外周(脊神经节)神经系统的各种区域的神经元中表达分子亚型KCNQ2/3 (Kv7. 2/7. 3)的异侧K+通道并调节其兴奋性。KCNQ2/3 K+通道的活化造成细胞膜的超极化，伴随这一点，造成这些神经元的电兴奋性的降低。脊神经节的表达KCNQ2/3的神经元参与伤害性刺激从外周传送至脊髓(Passmore等人，J Neurosci. 2003; 23 (18) 7227-36)。因此可以在KCNQ2/3激动剂瑞替加滨的临床前神经性和炎性疼痛模型中检出止痛活性(Blackburn-Munro 禾口 Jensen, Eur J Pharmacol. 2003 ；460 (2-3) ； 109-16 ;Dost 等人，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004 ；369 (4) 382-390)。KCNQ2/3 K+通道因此代表治疗疼痛；特别是选自慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛和肌肉疼痛的疼痛(Nielsen 等人，Eur J Pharmacol. 2004 ；487 (1-3) 93-103)，特别是神经性和炎性疼痛的合适起点。此外，KCNQ2/3 K+通道是治疗大量其它疾病，例如偏头痛(US2002/0128277)、认知疾病(&ibkoff，Expert Opin Ther Targets 2003 ；7 (6) 737-748)、焦虑(Korsgaard 等人，J Pharmacol Exp Ther. 2005，14(1) 282-92)、癫痫(Wickenden 等人，Expert Opin Ther Pat 2004; 14 (4): 457-469 ；Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008， 12(5) 565-81 ;Miceli 等人，Curr Opin Pharmacol 2008，8(1) 65-74)、尿失禁 (Streng等人，J Urol 2004 ； 172: 2054-2058)、成瘾症(Hansen等人，Eur J Pharmacol 2007，570(1-3) 77-88)、躁狂症 / 双相性精神障碍(Dencker 等人，Epikpsy Behav 2008，12(1) 49-53)、张力障碍相关性运动障碍(Richter等人，Br J Pharmacol 2006， 149(6) 747-53)的合适靶。需要不仅在对KCNQ2/3的亲合力方面具有相当或更好的性质(药效、效力)的其它化合物。例如，改善该化合物的代谢稳定性、在水性介质中的溶解度或渗透性是有利的。这些因素对口服生物利用率具有积极作用或可改变H(/PD (药物动力学/药效学)模式，这可例如导致更有利的作用期。弱的或不存在的与药剂摄取和排泄中涉及的转运子分子的相互作用也可被归类为改进的生物利用率和低的药剂相互作用的指征。此外，与药剂的降解和排泄中涉及的酶的相互作用也应尽可能低，因为这种试验结果同样表明预期的药剂相互作用低或完全没有。该化合物表现出对KCNQ族的其它受体(特异性)，例如对KCNQl、KCNQ3/5或KCNQ4 的高选择性也是有利的。高选择性对副作用状况具有积极作用。例如已知的是，(也)结合到KCNQl上的化合物涉及心脏副作用的高风险，因此对KCNQl的高选择性是合意的。但是，对其它受体的高选择性也是有利的。对hERG离子通道或对L-型钙离子通道(苯基烷基胺、苯并硫氮杂卓、二氢吡啶结合位点)的低亲合力是有利的，因为这些受体与心脏副作用的发生相关联。总体而言，在结合到其它内源性蛋白质(即例如受体或酶)方面改进的选择性可导致副作用状况改善和因此导致改善的耐受性。本发明的一个目的因此是提供具有优于现有技术化合物的优点的新型化合物。该化合物应特别适合作为药剂中，尤其是至少部分由KCNQ2/3 K+通道介导的失调症或疾病的治疗药剂中的药理学活性成分。通过专利权利要求的主题实现该目的。适合作为EP4受体的拮抗剂的取代芳基-或杂芳基-酰胺是现有技术中已知的(TO 2005/105733)。适合作为 DPP-IV 酶(W0 2007/015767)和 ll-β-HSDl 酶(W0 2008/012532) 的抑制剂的化合物也是已知的。已经令人惊讶地发现，下列通式(1)的取代烟酰胺适合治疗疼痛。还令人惊讶地发现，下列通式(1)的取代烟酰胺也对KCNQ2/3 K+通道具有优异亲合力并因此适合治疗至少部分由KCNQ2/3 K+通道介导的失调症或疾病。该取代烟酰胺由此充当KCNQ2/3 K+通道的调节剂，即激动剂或拮抗剂。本发明提供游离化合物或生理学可接受的酸或碱的盐形式的通式(1)的取代烟酰胺本发明涉及的通式(1)的取代烟酰胺，其中A1代表CR10R11或S；A2代表CR12R13、C(=O)、O、S、S(=O)或S(=O)2；R1代表饱和或不饱和，支化或直链，未取代的、单取代的或多取代的C1-10-烷基-或C2-10-杂烷基；饱和或不饱和，未取代的、单取代的或多取代的C3-10-环烷基或杂环基；未取代的、单取代的或多取代的芳基或杂芳基；饱和或不饱和，未取代的、单取代的或多取代的由C1-8-烷基或C2-8-杂烷基桥连的C3-10-环烷基或杂环基，其中烷基链或杂烷基链可以是支化或直链的，饱和或不饱和，未取代的、单取代的或多取代的；或未取代、单取代的或多取代的由C1-8-烷基或C2-8-杂烷基桥连的芳基或杂芳基，其中烷基链或杂烷基链可以是支化或直链的，饱和或不饱和，未取代、单取代的或多取代的；R9代表饱和或不饱和的，未取代的、单取代的或多取代的C3-10-环烷基或杂环基；未取代的、单取代的或多取代的芳基或杂芳基，或CRcRd。本发明还涉及用于生产其的方法，涉及包含所述化合物的药剂，和涉及所述化合物用于制备药剂的用途。

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