专利名称：芯稳定的微胶囊、它们的制备方法以及它们的用途的制作方法以下公开文件被认为是用于说明在本发明领域的技术发展水平的相关文件ο US 5500223ο US 6303149ο US 6238650ο US 6468509ο US 6436375ο US 6337089ο US 5891476ο DE 102004017221ο WO 2008134908ο US 6, 270, 836ο WO 2008/133482ο WO 2005097056ο S. A. F. Bon et al. , Pickering Stabilization as a Tool in theFabrication of Complex Nanopatterned Silica Microcapsules, Langmir,23 9527-9530,2007。ο C. A. Prestidge et al. Nanoparticle encapsulation of emulsiondroplets, International Journal of Pharmaceutics 324 :92_100，2006。ο International Journal of Pharmaceutics，vol·126 (2000)219—222。ο J. Volkhard et al. J. Microencapsulgition，18 (2)，149—152，2001。
本发明提供了一种用于制备微胶囊的方法，这种胶囊具有包封在一种金属氧化物壳之内的芯，所述方法包括(a)通过乳化油相制备一种水包油乳液，该油相包括至少一种活性剂以及至少一种在水相中的相变材料，其中所述油相和水相的至少之一包括一种溶胶-凝胶前体；(b)使所述乳液经受微胶囊形成条件；由此获得所述微胶囊。在本发明的一个实施方案中，在步骤(a)的乳化之前、期间、或之后将至少一种金属氧化物纳米颗粒加入到所述水相中。本发明进一步提供了通过本发明的方法可获得的微胶囊。在本发明的另一方面，提供了包括被一种金属氧化物壳包封的芯的微胶囊，其中所述芯具有的粘度在大约300cP到大约1，000, OOOcP之间(在不同的条件下测量时，例如在下文将给出)，并且包括至少一种活性剂以及至少一种相变材料；其中所述金属氧化物 5壳的厚度是在0. 1-10微米的范围内；并且其中所述壳是从一种水解的聚合溶胶凝胶前体获得的。在一个实施方案中，所述芯包括至少一种活性剂和至少一种相变材料。在其他的实施方案中，本发明的所述微胶囊的所述壳是从(a)金属氧化物纳米颗粒以及(b) —种水解的聚合的溶胶凝胶前体获得的。本发明进一步包括一种包括本发明的微胶囊的组合物。在另外的方面，本发明提供了一种用于治疗对其有需要的受试者的表面病症(surface condition)的方法，包括对所述受试者局部给予本发明的一种组合物。本发明进一步提供了一种包括本发明的微胶囊的组合物，用于治疗选自以下的一种疾病、失调、或病症痤疮、感染、炎症、瘙痒症、银屑病、皮脂溢、接触性皮炎、红斑痤疮、以及它们的一种组合。在另一方面，本发明提供了本发明的微胶囊用于制备局部给药组合物的用途。发明的详细说明本发明是基于一种方法的发现，该方法用于获得一种具有金属氧化物壳的微胶囊，其中将相变材料结合在所述微胶囊的芯中对于包封在所述微胶囊的芯中的活性剂提供了意想不到的稳定性。在一些实施方案中，本发明提供了一种用于获得在稳定的水不溶性芯上的厚而致密的包衣的方法，在一些实施方案中将金属氧化物纳米颗粒与一种溶胶凝胶前体组合使用，其中加入相变材料结合到所述芯中对该包封的活性剂以及包括它们的药物组合物提供了另外的稳定性参数。因此，在本发明的一个方面，提供了一种用于制备具有包封在金属氧化物壳之内的芯的微胶囊的方法，所述方法包括(a)通过乳化油相制备一种水包油乳液，该油相包括至少一种活性剂以及至少一种在水相中的相变材料，其中所述油相和水相的至少之一包括一种溶胶-凝胶前体；(b)使所述乳液经受微胶囊形成条件；由此获得所述微胶囊。在本发明中，术语“芯，，是指微胶囊的内部部分，这些微胶囊包括至少一种活性剂和至少一种相变材料，两者都被一种微胶囊的金属氧化物壳包围。应当注意的是，所述芯中可以存在另外的化合物，例如包括载体、赋形剂、药学上可接受的聚合物或盐类等，所有均与所生产的微胶囊的预期用途一致，它们对于制备所述微胶囊的技术人员而言将是清楚的。本发明的所述微胶囊的芯可以包括所述至少一种活性剂以及至少一种相形成材料。在一些实施方案中，所述芯在室温下的粘度可以是大约300CP、350CP、400CP、450cP,500cP,550cP,600cP,650cP,700cP,750cP,800cP,900cPU000cP,2000cP,3000cP,4000cP、5000cP、6000cP、7000cP、8000cP、9000cP、10, 000cP、20, 000cP、30, OOOcP、40，OOOcP,50, OOOcP,60, OOOcP,70, OOOcP,80, OOOcP,90, OOOcPUOO, OOOcP,200, OOOcP、300，OOOcP,400, OOOcP,500, OOOcP,600, OOOcP,700, OOOcP,800, OOOcP,900,OOOcP 或1，000, OOOcP (在不同的条件下测量)。在一些实施方案中，所述芯在室温下的粘度是在大约300到600cP之间。在其他实施方案中，所述芯在室温下的粘度是在大约400到500cP之间。在另外的实施方案中，所述芯在室温下的粘度是在大约300到10，OOOcP之间。在其他实施方案中，所述芯在室温下的粘度是在大约5，000到1，000, OOOcP之间。在一些另外的实施方案中，所述芯在室温下的粘度是在大约20，000到1，000, OOOcP之间。在本发明的其他实施方案中，所述芯在室温下可以是固体。在其他实施方案中，所述芯在室温下可以是半固相。本发明的方法所使用的油相包括至少一种活性剂以及至少一种相变材料。所述至少一种活性剂可以处于一种包括所述至少一种活性剂的水不溶性液体或在水不溶性液体中的分散体的形式。油相可以是由一种水不溶性液体活性剂组成；它可以包括溶解和/或分散在第二水不溶性液体(是另一种活性剂或作为一种载体)中的第一水不溶性液体活性剂。在另一个实施方案中，所述油相可以包括溶解和/或分散在一种水不溶性液体(是另一种活性剂或作为一种载体)中的固体活性剂。术语“水不溶性液体”或“在水不溶性液体中的分散体”是指该液体(在其中包含溶解和/或分散的成分)在水中的溶解度在室温下O0-25°C )大约小于w/w、优选0. 5% w/w、并且最优选 0. 15% w/w。因此，包含在该芯中的这些成分不论是固体或液体成分具有在室温下Q0-25°C )大约小于w/w、优选0. 5% w/w、并且最优选0. 15% w/w的溶解度。该水不溶性液体可以是例如角鲨烷油、聚二甲基硅氧烷、矿物油、蓖麻油、芳香族200、以及它们的混合物。在本发明中，术语“溶胶-凝胶前体”是指任何金属或半金属有机金属单体、或它们的一种预聚物(表示若干单体聚合一起)，其允许通过原位聚合(一种无机溶胶-凝胶聚合过程)获得一种玻璃或陶瓷材料。优选该溶胶-凝胶前体是一种金属或半金属有机金属单体(例如一种金属或半金属醇盐单体)。在本发明中，术语“活性剂，，是指任何可以用于医药或化妆品的分子或物质，并且它赋予最终产物(化妆品、药物等)至少一个所希望的特性。在一些实施方案中，将一种活性剂包封在通过本发明的方法所获得的所述微胶囊之内。在其他的实施方案中，将至少两种不同的活性剂包封在通过本发明的方法所获得的所述微胶囊之内。在其他的实施方案中，将至少两个不同的活性剂各自包封在独立地或同时地通过本发明的方法所获得的一种分离的微胶囊之内。如在此所使用的术语“金属氧化物纳米颗粒”是指基本上或完全由金属氧化物组成的基本上纯的金属氧化物纳米颗粒。在一些实施方案中，金属氧化物纳米颗粒不包括有机材料，特别是没有聚苯乙烯。术语“相变材料”(PCM)表示包括任何能够转变其物质(相)状态、或至少其粘度(与它所暴露的温度一致)的物质。PCM典型地具有高熔化热，使它们能够熔化并且在一定的温度下固化，并且能够储存和释放大量的能量。当PCM材料从固体转变成液体时，热量被吸收或释放，反之亦然。当PCM达到它们转变相或粘度的温度(例如它们的熔化温度)时，它们在几乎恒温下吸收大量的热。PCM在温度没有显著升高下持续吸收热，直到所有材料转化为液相为止。当一种液体材料周围的环境温度下降时，该PCM固化、释放其储存的潜热。根据本发明的实施方案，通过本发明的一种方法使用的相变材料是一种有机材料，它与由本发明的一种方法使用的任何化合物是不反应的，并且其特征在于在室温下所述PCM具有大约300cP到1，000，OOOcP的粘度(在不同的条件下测量)。在一些实施方案中，所述 PCM 在室温下的粘度可以是大约 300cP、350cP、400cP、450cP、500cP、550cP、600cP、650cP,700cP,750cP,800cP,900cPa000cP,2000cP,3000cP,4000cP,5000cP,6000cP,7000cP、8000cP、9000cP、10，000cP、20,000cP、30,000cP、40,000cP、50, 000cP、60, OOOcP、70，OOOcP,80, OOOcP,90, OOOcP、100，OOOcP,200, OOOcP,300, OOOcP,400, OOOcP,500,OOOcP、600，OOOcP,700, OOOcP,800, OOOcP,900, OOOcP 或 1，000，OOOcP(在不同的条件下测量)。在一个实施方案中，所述至少一种相变材料是选自天然或合成石蜡(例如具有分子式 CnH2n+2，其中 η = 10-100)、C10-C100 烷、C10-C100 烯(具有至少一个双键)、C10-C100 炔(具有至少一个三键)、脂肪醇(例如具有分子式CH3 (CH2)nOH η= 10-100)、以及脂肪酸(例如具有分子式CH3 (CH2)2nCOOH η = 10-100)、或它们的任何组合。在一些实施方案中，所述至少一种相变材料是至少一种自然或合成石蜡。在一些实施方案中，所述至少一种相变材料是Cici-Cicici脂肪醇(在其他的实施方案中C1(l、C20, C30,c40> C50, C60, C70, C80, C90至Cltltl脂肪醇)。在另外的实施方案中，所述至少一种相变材料是C10-C100 脂肪族的脂肪酸(在其他的实施方案中 Cltl、C2tl、C3tl、C4tl、C5tl、C6tl、C7tl、C8tl、C9tl 至 C·脂肪族的脂肪酸)。在一个实施方案中，所述PCM在大约35°C到大约60°C的之间的温度范围、更优选在35°C到大约45°C之间的温度范围是液态的(或至少变成基本上或部分液态的，柔韧的或半固体，并且能够被本发明的一种方法处理)。能够被本发明的方法使用的相变材料的实例包括但不限于巴西棕榈蜡(m. p. 82-86 °C )、纯蜂蜡(m. p. 61-65 °C )、白纯蜂蜡(m. p. 61-65 °C )、工业漂白的蜂蜡(bleached technical) (m. p. 61-65 °C )、漂白的褐煤蜡(Montan wax bleached)(m. p. 80-86°C )、部分皂化的漂白的褐煤蜡(m. p. 99-105°C )、褐煤酸(m. p. 81-87°C )、合成烃蜡(m. p. 106-114°C )、微晶蜡(m. p. 89-95°C )、微晶蜡(m. p. 76-82°C )、部分皂化的硬赌(hardwax partially saponified) (m. p. 104-109°C )、黄蜂赌(m. p. 61-66°C )、上光赌(polishing wax) (m. p. 78-84°C )、蓖麻蜡(m. p. 83-89°C )、微晶蜡(m. p. 89-95°C )、微晶蜡(m. p. 80-86°C )、微晶蜡(m. p. 76-82°C )、地蜡(m. p. 72-79°C )、塑料(m. p. 76-82°C )、软微晶蜡(m.p. 74-80°C )、共混蜡(m. p. 62-68 °C )、聚烯烃蜡(m. p. 65-75 °C )、羊毛脂、虫胶、蜡果杨梅脂(m.p.45°C )、小烛树蜡(m. p. 67-79 °C )、小冠巴西棕榈蜡、米糠蜡(m. p. 77-860C )、大豆蜡烛(蜡)、石蜡(m. p. 47-64°C )、中国蜡、以及它们的任何组合。在本发明的一种方法的一个实施方案中，所述至少一种相变材料是处于液体状态。因此，在添加所述至少一种PCM之前，将其温度上升直到它基本上为均勻液化为止。在本发明的一个另外的实施方案中，本发明的一种方法是在这样的温度下进行的，其中所述至少一种相变材料在贯穿整个在上文和下文所披露的乳化和包封过程中处于液体状态。应当注意的是，本发明的一种方法所使用的所述至少一种PCM是这样选择的，使得其熔化热允许在基本不损害所使用的活性剂、所形成的乳液以及所产生的用于本发明的微胶囊的金属氧化物壳的情况下来进行本发明的方法。在本发明的一个实施方案中，在步骤(a)的乳化之前、期间、或之后将至少一种金属氧化物纳米颗粒加入到所述水相中。在本发明的一种方法的另外的实施方案中，本方法进一步包括将所获得的微胶囊冷却到室温的一个步骤。应当注意的是，当使所述获得的微胶囊冷却时，包括所述至少一种活性剂以及至少一种PCM的所述芯的粘度改变为具有在大约300cP到大约1，000，OOOcP之间的值(在不同的条件下测量)。应当理解的是，由本发明的一种方法所使用的这样的PCM积聚在所获得的微胶囊的芯中，并且没有结合在由本发明的包封工艺形成的金属氧化物壳的任何一部分中。此外注意的是，正如在所述微胶囊的长期储存时测量的渗漏量所测量的，由本发明的一种方法所获得的这样的微胶囊显示出更高的稳定性。在本发明的一些实施方案中，由本发明的一种方法所获得的微胶囊在室温下对于至少2周的一段时期是稳定的。在本发明的一些实施方案中，由本发明的一种方法所获得的微胶囊在室温下对于至少2个月的一段时期是稳定的。在本发明的一些实施方案中，由本发明的一种方法所获得的微胶囊在室温下对于大约2周到2年之间的一段时期是稳定的。在其他实施方案中，由本发明的一种方法所获得的微胶囊在室温下对于大约2个月到大约2年之间的一段时期是稳定的。在这种情况下应当注意的是，由本发明的一种方法所获得的本发明的微胶囊的稳定性是由所述微胶囊基本上保持所述至少一种活性剂在所述微胶囊之内的能力来度量的，在特定的温度和RH条件下对于一个设置时间段具有在所述活性剂的大约0到5%之间的最大渗漏。在本发明的一种方法的另外的实施方案中，所述微胶囊包封所述至少一种活性剂和至少一个具有粘度在大约300cP到大约1，000，OOOcP之间的相变材料。根据本发明的一个实施方案，所述芯包括一种药用剂、化妆剂、或农用化学剂。另外，根据本发明的一个实施方案，所述芯包括一种皮肤病剂。此外，根据本发明的一个实施方案，其中所述皮肤病剂是选自抗真菌剂、抗细菌剂、抗炎剂、止痒剂(anti-puritic agents)、抗银屑病剂、抗痤疮剂、抗红斑痤疮剂、以及它们的任何组合。在一些实施方案中，一种抗痤疮剂是选自过氧化苯甲酰、类视黄醇、以及它们的混合物。类视黄醇可以是例如维甲酸(全反式视黄酸、ATRA)、他扎罗汀、异维甲酸、阿达帕林或它们的混合物。根据本发明的一个实施方案，所述金属氧化物纳米颗粒是选自二氧化硅、二氧化钛、二氧化锆、ZnO,以及它们的任何混合物。根据本发明的另一个实施方案，所述金属氧化物纳米颗粒具有在I-IOOnm范围内的颗粒大小(d50)。在其他的实施方案中，颗粒大小直径(d50)在l-50nm的范围之内，更优选 5_30nmo对于术语“ I-IOOnm范围内的颗粒大小(d50) ”表示包括按体积计至少50%的颗粒具有直径在1-100纳米范围内。除非另外说明，该纳米颗粒大小将使用D9tl值给出，即至少90%的所述颗粒的大小(按体积测量)。因此，例如当提及具有至少大约IOnm直径的纳米颗粒时，应当理解表示所述纳米颗粒的D9tl值是10纳米。可以通过激光衍射测量D9tl值。根据另一个实施方案，本发明的方法进一步包括在步骤(a)的乳化之前、期间、或之后将至少一种金属氧化物盐加入到所述水相中。在另一个实施方案中，所述金属氧化物盐是选自硅酸钠、硅酸钾、钛酸钠、钛酸钾、锆酸钠、锆酸钾、以及它们的混合物。在另一个实施方案中，在金属氧化物纳米颗粒与金属氧化物盐之间的重量比是在99 1到1 2的范围内，优选50 1到2 1，更优选50 1到10 1。根据本发明的方法的一个实施方案，进一步包括在步骤(a)的乳化之前、期间、或之后将选自一种聚合剂、一种二价或三价金属盐、一种聚电解质、以及它们的混合物的一种结合或交联添加剂加入到所述水相中。应当注意的是，当使用这些类型的结合或交联添加剂时，所制备的微胶囊将具有一种更交联并且更强的金属氧化物壳。在一个实施方案中，所述聚合剂是选自海藻酸钠、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、以及它们的混合物。在另一个实施方案中，所述二价或三价金属盐是选自硫酸铝、铝酸钠、硼酸钠、氯化钙、以及它们的混合物。不受理论束缚，该结合或交联添加剂可以提供微胶囊壳的如下这些强化和交联特性硫酸铝-带正电荷的铝阳离子可以被吸引到带负电荷的金属氧化物纳米颗粒上，并且像这样可以作为被吸附在油滴-水界面上的金属氧化物纳米颗粒之间的交联剂(cross-linker)0铝酸钠-铝酸钠可以与金属氧化物纳米颗粒表面上的硅烷醇基反应，并且像这样可以作为被吸附在油滴-水界面上的金属氧化物纳米颗粒之间的交联剂。PVA(聚乙烯醇)可以经由氢键吸附在金属氧化物壳上并且还可以用硼酸钠交联。硼酸钠-硼酸钠可以使PVA与微胶囊的金属氧化物壳交联。海藻酸钠-海藻酸钠可以吸附在金属氧化物壳上(产生于金属氧化物纳米颗粒的吸附作用)并且可以通过加入氯化钙而被交联。PDAC7(聚季铵盐-7)-PDAC7可以用于包被该金属氧化物壳。带正电荷的PDAC7可以吸附在带负电荷的金属氧化物壳上，并且像这样减少在金属氧化物纳米颗粒之间的“空隙”，而且因此加强该壳。CMC (羧甲基纤维素)-CMC可以用于另外包被该金属氧化物壳。它可以在用PDAC7包被以后使用。在一个实施方案中，所述聚电解质是选自聚季铵盐-7( 二甲基二烯丙基氯化铵丙烯酰胺共聚物)、聚季铵盐-1 [聚[(二甲基亚氨基)-2- 丁烯-1，4- 二基氯化物]、α - W-[三(2-羟乙基)胺基]-2- 丁烯基]-ω -[三(2-羟乙基)胺基]_，二氯化物]、聚季铵盐-10 [纤维素2-羟乙基2- (2-羟基-3-(三甲基铵基)丙氧基)乙基-2-羟基-3-(三甲基铵基)丙醚，氯化物]、壳聚糖、聚赖氨酸、以及它们的混合物。根据一个实施方案，所述油相和水相的至少之一包括至少一种表面活性剂。在一个实施方案中，所述表面活性剂是选自一种阳离子表面活性剂、一种阴离子表面活性剂、一种非离子型表面活性剂、以及它们的混合物。在一个实施方案中，至少一种表面活性剂是阳离子表面活性剂。在一个另外的实施方案中，所述至少一种阳离子表面活性剂是十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)。在另一个实施方案中，所述油相可以包括一种疏水性表面活性剂、疏水性聚合物表面活性剂、或它们的混合物。在一个实施方案中，该疏水性表面活性剂或疏水性聚合物表面活性剂是一种非离子型表面活性剂。该亲水的表面活性剂可以是例如一种阴离子的、一种阳离子的、一种非离子型表面活性剂、或它们的混合物。在一些实施方案中，该阳离子表面活性剂在水相中的浓度可以是从0. 到5%(w/w)，在其他的实施方案中从到5% (w/w) 0应当理解的是，该表面活性剂的浓度还将取决于油相与水相的百分比。在一些实施方案中，该表面活性剂的浓度可以是油相重量的5%至Ij 10% (w/w) ο根据本发明的另一个实施方案，所述油相包括一种溶胶-凝胶前体。根据本发明的另外的实施方案，所述溶胶-凝胶前体是选自金属醇盐单体、半金属醇盐单体、金属酯单体、半金属酯单体、以及来自式M(R)n(P)m的单体(其中M是一种金属元素或半金属元素，R是可水解取代基，η是一个从2到6的整数，P是一种非聚合取代基，并且m是一个从0到6的整数)、任何上述项的部分水解和部分缩合的聚合物、以及任何上述项的混合物。在一个实施方案中，所述金属元素或半金属元素是选自Si、Ti、Zr、Al、和Zn。在另一个实施方案中，所述溶胶-凝胶前体是选自硅醇盐单体、硅酯单体、具有式Si (R)n(P)m的单体(其中R是一种可水解取代基，η是一个从2到4的整数，P是一种非聚合取代基，并且m是一个从0到4的整数)、任何上述项的部分水解和部分缩合的聚合物、以及任何上述项的混合物。在一个实施方案中，所述硅醇盐单体是选自四甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷、以及它们的混合物。在一个此外的实施方案中，所述具有式Si (R) η (P) m的单体是选自甲基四甲氧基硅烷、二甲基二甲氧基硅烷、以及它们的混合物。在又一个另外的实施方案中，所述溶胶-凝胶前体是一种如以上所说明的单体(例如一种金属醇盐单体、一种半金属醇盐单体)。根据本发明的实施方案，所述水相的pH是在2-9的范围之内。在另一个实施方案中，所述水相的PH是在2-7的范围之内，甚至更优选该pH处于3-5的范围内。根据本发明的实施方案，所述微胶囊形成条件包括通过选自以下至少一个的步骤分离微胶囊通过离心、过滤、蒸发、在水性介质中再悬浮、以及透析而分离。在本发明的另一个实施方案中，所述微胶囊形成条件包括改变形成乳液的pH到在大约2到大约9之间的范围、优选该pH是在3-5的范围内。根据本发明的另一个实施方案，所述微胶囊形成条件包括搅拌所述乳液。在一些实施方案中，所述搅拌可以是例如通过机械搅拌器以200-500rpm搅拌。根据本发明的另一个实施方案，所述微胶囊形成条件包括干燥所获得的在悬浮液中的微胶囊。根据另一个实施方案，通过本发明的一种方法所获得的产物是所述形成微胶囊的悬浮液。根据本发明的一个另外的实施方案，通过本发明的一种方法所获得的产物是所述微胶囊的粉末。在本发明的另一个方面，提供了通过本发明的方法可获得的微胶囊。又在本发明的另一个方面，提供了包括由一种金属氧化物壳包封的一种芯的微胶囊，其中所述芯具有的粘度在大约300cP到大约1，000，OOOcP之间(在不同的条件下测量时)；其中所述金属氧化物壳的厚度是在0. 1-10微米的范围内；并且其中所述壳是从(a)金属氧化物纳米颗粒、以及(b) —种水解的聚合溶胶凝胶前体获得的。在一些实施方案中，所述芯在室温下的粘度可以是;350CP、400CP、450CP、500CP、550cP、600cP、650cP、700cP、750cP、800cP、900cP、1000cP、2000cP、3000cP、4000cP、5000cP、6000cP、7000cP、8000cP、9000cP、10，000cP、20，000cP、30，000cP、40，000cP、50，OOOcP、60，OOOcP,70,OOOcP,80,OOOcP,90,OOOcP,100，OOOcP,200,OOOcP,300,OOOcP,400,OOOcP,500，OOOcP,600, OOOcP,700, OOOcP,800, OOOcP,900, OOOcP 或 1，000，OOOcP (在不同的条件下测量)。应当注意的是，粘度值测量取决于测量的仪器、所使用的转子(spindle)、测量的速度和温度。除非另外说明，本发明中给出的粘度测量值是使用装备有一种小样品适配器、转子#21的Brookfield LVDV-II+Pro粘度计以6RPM并且在30°C的温度下测量的。在一些实施方案中，本发明的微胶囊能够在大约2周到大约2年之间的一段时期在室温下是稳定的(即保持至少大约0到5%的所述包封的至少一种活性剂)。在其他的实施方案中，本发明的微胶囊能够在大约数月到大约2年之间的一段时期在室温下是稳定的。在其他的实施方案中，本发明的微胶囊能够在至少2周的一段时期在室温下是稳定的。在另外的实施方案中，本发明的微胶囊能够在至少2个月的一段时期在室温下是稳定的。此外，根据本发明的另一个实施方案，该金属氧化物壳具有大约0. 1,0. 2,0. 3、0. 4,0. 5,0. 6,0. 7,0. 8、1、1· 5、2或5微米或以上、优选高达10微米的宽度(厚度)。芯、壳等成分可以是如在本发明中所说明的。金属氧化物层的宽度可以例如通过一种透射电子显微镜或共聚焦显微镜而确定，这样使得在微胶囊的环形横截面积中的最小宽度是在至少例如0. 1微米(该宽度被确定为从微胶囊的外表面(即金属氧化物表面)到芯-金属氧化物界面的最小距离)。在本发明的另一方面，提供了一种包括本发明的微胶囊的组合物。此外，在本发明的另一方面，提供了一种用于治疗在对其有需要的受试者中的表面病症的方法，包括对所述受试者局部给予一种本发明的组合物，其中芯材料包括一种皮肤病剂。如在此所使用的术语“治疗”(“treating”或“treatment”)包括与病人的体表(如皮肤或粘膜)相关的一种病症、疾病、或失调的任何治疗，并且包括抑制该疾病或失调(即阻止其发展)、缓解该疾病或失调(即导致疾病或失调的消退)、或缓解由该疾病所引起的病症(即该疾病的症状)。可以用于治疗特定疾病或失调的这些皮肤病剂的浓度可能是如在化学药物和生物制品的百科全书的默克索引(The Merck index an encyclopedia ofchemical drugs and biologicals, Rahway, NJ ；Merck & Co ; 1989)巾)^ 明白勺，ilil弓Iffl将其全文结合在此。虽然个体需要可以变化，确定这些组合物的有效量的最适宜的范围是在本领域的技术范围之内的。通常，该剂量要求提供一个有效量的药物组合物，可以由本领域的普通技术人员调整，这将取决于年龄、健康状态、体质状况、重量、接受者的疾病或失调的类型和程度、治疗的频率、同时疗法(如果有)的性质、以及所希望的一个或多个作用的性质和范围而变化。当提及包括本主题发明的一种化合物的药物组合物时，应当理解包括本发明的微胶囊与药学上可接受的助剂以及任选地其他治疗剂的混合物。这些助剂在与该组合物的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”并且对其接受者无害。药物组合物包括适合于口服、直肠、鼻、局部(包括经皮、颊以及舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内以及鞘内)给药或经由一种植入物给药的那些。这些组合物可以通过在药学领域中熟知的任何方法制备。这样的方法包括使本发明中所使用的化合物或它们的组合与任何助剂相结合的步骤。助剂(又名配合剂)包括在本领域中那些传统的助剂，如载体、填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、抗氧化剂、以及湿润剂。适合于口服给药的药物组合物可以作为离散的剂量单位如丸剂、片剂、糖衣片(dragees)或胶囊，或作为一种粉末或颗粒，或作为一种溶液或悬浮液而提出。该组合物还可以作为一种大丸剂或糊剂而提出。这些组合物可以进一步被加工成一种用于直肠给药的栓剂或灌肠剂。本发明进一步包括一种如以上所述的与包装材料组合的药物组合物，包括供该组合物如以上所述的用途的说明书。对于肠胃外给药，适当的组合物包括水性以及非水性无菌注射液。这些组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器(例如密封小瓶和安瓿)中，并且可以储存在一种仅需要在使用之前加入无菌液体载体(例如水)的冷冻干燥(冻干)条件下。对于经皮给药，可以考虑例如凝胶、贴剂或喷雾剂。适合于肺部给药(例如通过鼻吸入)的组合物或配制品包括可以通过定量加压气溶胶、雾化器或吹入器产生的细粉剂或喷雾剂。组合物给药的确切剂量和方案将必然取决于将要实现的治疗或滋养效果，并且可以随具体的配方、给药途径、以及有待给予该组合物的个体受试者的年龄和状况而变化。根据本发明的一个实施方案，所述表面是皮肤或粘膜。根据本发明的另一个实施方案，所述表面病症是选自以下的一种皮肤病或失调痤疮、感染、炎症、瘙痒症、银屑病、皮脂溢、接触性皮炎、红斑痤疮、以及它们的一种组合。另外，在本发明的另一方面，提供了一种包括如在本发明中所述的微胶囊的组合物，其中芯包括一种皮肤病剂，用于治疗选自以下的一种疾病、失调、或病症痤疮、感染、炎症、瘙痒症、银屑病、皮脂溢、接触性皮炎、红斑痤疮、以及它们的一种组合。在又另一个方面，提供了本发明的微胶囊的用途，其中所述芯包括一种用于局部给药组合物的制备的皮肤病剂。根据本发明的一个实施方案，所述局部给药是用于治疗选自以下的一种疾病或失调痤疮、银屑病、皮脂溢、接触性皮炎、感染、红斑痤疮、炎症、以及它们的一种组合。在本发明的另一方面，提供了一种用于虫害防治的包括本发明的微胶囊的组合物，其中所述芯包括一种杀虫剂。在本发明的一个实施方案中，所述杀虫剂是选自一种除草剂、一种杀昆虫剂、一种杀真菌剂、以及它们的混合物。根据本发明的又另一个实施方案，所述组合物是为了在作物保护或非作物虫害控制中使用。示例性实施方案的详细说明以下实例是被诸位发明人在实施本发明的方面中所采用的代表性技术。应当理解的是，虽然这些技术对于实践本发明是示例性的实施方案，根据本发明的披露，本领域的普通技术人员将会认识到的是，可以做出不同的修改而不背离本发明的精神和预期范围。除非另外说明，“ ％”是指按重量计的重量(weight per weight) (w/w) %。“BP0(75% )” 是指 75% w/w BPO(过氧化苯甲酰)与 25%w/w 水。"Ludox TM 50 (50% ) ”是指二氧化硅纳米颗粒(大约20-30nm的平均颗粒大小直径)在水中的一种分散体(在水中50%w/w)。Ludox TM 50从以色列的Sigma-Aldrich获得。"Ludox AM-30”是指用铝酸钠稳定并且分散在水中(在水中30%w/w)的胶体二氧化硅。LudoxAM-30 从以色列的 Sigma-Aldrich 获得。“ CTAC (29% ) ”是指一种在水中的w/w十六烷基三甲基氯化铵溶液。"PVA (10% ) ”是指一种在水中的10% w/w聚乙烯醇溶液。“硅酸钠(25% ) ”是指一种在水中的25% w/w硅酸钠溶液。“GMIS”是指甘油单异硬脂酸酯。GMIS从美国kher Chemicals获得。“硫酸铝溶液(50% ) ”或硫酸铝(50% )是指一种在水中的50% w/w硫酸铝十八(decaoctahydrate)"PDAC 7(5% ) ”是指一种在水中的5% w/w聚季铵盐7 ( 二烯丙基二甲基氯化铵/丙烯酰胺共聚物)溶液。"CMC (10% ) ”是指一种在水中的10% w/w羧甲基纤维素钠盐溶液。“铝酸钠(50 % )，，是指一种在水中的50 % w/w铝酸钠溶液。“硼酸钠(5% ) ”是指一种在水中的5% w/w硼酸钠溶液。“海藻酸钠(5 % ) ”是指一种在水中的5 % w/w海藻酸钠溶液。“蜂蜡”是指纯蜂蜡(m.p.61_65°C )、白蜂蜡(m. p. 61-65°C )、工业漂白的蜂蜡(m. p. 61-65 °C )。"PVP K30 (40% ) ”是指一种在水中的40% w/w PVP K30 (聚乙烯吡咯烷酮K-30)溶液。实例1 :ATRA (E-ATRA)包封方法芯-壳步骤1.水相(A相)用一个磁力搅拌器将2. 53g CTAC (30. 7% )和386. 27g WFI搅拌均勻。2.蜂蜡成分将30. Og蜂蜡加热到70°C直到蜂蜡呈液体为止。3.油相用一个磁力搅拌器将90.0g TEOS和97. Olg角鲨烷搅拌溶解。将30. Og ATRA加入溶液并且使用相同的磁力搅拌器另外搅拌10分钟，并且在Dynomill中以5000rpm研磨10分钟，使用水浴在磁力搅拌之下将研磨的油相加热到55°C。4.在磁力搅拌下使用水浴将水相加热到55°C。5.在一个IL的烧杯中，在磁力搅拌下使用水浴将91. 37g研磨油相与5. 83g蜂蜡在55°C混合5分钟(B相)。6. C 相14. Og 硅酸钠溶液(25% )和 30. Og 5N 的 HC1。7.以4000rpm(Polytron 6100)在高剪切混合之下混合B相。8.将A相加入B相，并且以4000rpm用高剪切混合1分钟，之后将高剪切速度减为3000rpm。9.将C相加入直到达至IJ pH 7. 0+0. 2为止。10.将5N的HCl加入乳液直到达到pH 3+0. 2为止。11.以3000rpm以高剪切将乳液混合另外的2分钟。12.在50°C下以SOrpm将乳液搅拌持续17小时，然后冷却到25°C直到获得芯-壳悬浮液为止。包被步骤(任选的)13.将150. Og的芯壳悬浮液置于2500rpm的高剪切之下。14.将5N的5% NaOH加入直到达到pH 5. 0+0. 2为止。15.加入1. 2g的PDAC-7 (3% )并且搅拌混合物1分钟。16.加入1.2g硅酸钠(25%)并且用5N的HCl溶液将pH调节到5. 0+0. 2，并且搅拌混合物1分钟(第一周期)。17.重复包被周期(步骤15-16)至少10次。测量所获得的微胶囊的芯的粘度在475到565cP之间(如使用装备有一种小样品适配器、转子#21的Brookfield LVDV-II+Pro粘度计以6RPM并且在30°C的温度下所测量的)。实例2-BP0 (过氧化苯甲酰)(分散在DC-246中的ΒΡ0)的包封a)制备油相将 67. 68g BPO(75% )、132. 04gDC_246 (环己硅氧烷，Dow Cornig，美国)和10. 06g司盘65的混合物(作为分散剂)以及45. 6g的TEOS (四乙氧基硅烷)首先以4000rpm通过高剪切研磨2分钟，然后通过高压微射流纳米均质机(microfluidizer)均质15分钟。b)制备水相制备一种包括6. 06g Myrj45(聚氧乙烯⑶硬脂酸酯)、2. 68gCTAC(29% ),64. 54g PVA (10% )、以及 328. 13g 水的水相。在6000rpm剪切下将该油相(a)加入水相(b)中持续2分钟。然后加入49. 93g的LudoxTM 50(50% )和5ml的硅酸钠(25 % )，进而将pH调节到3，将该混合物转移到反应器并且搅拌20小时。实例3-BP0 (分散在DC-350中的ΒΡ0)的包封a)制备油相将 67. 49g BPO (75% ),130. 92g DC-350 (聚二甲基硅氧烷，从 DowCornig获得，美国)和10. 16g鲸蜡醇的混合物(作为分散剂)以及45. 42g的TEOS首先以4000rpm通过高剪切研磨2分钟，然后通过高压微射流纳米均质机均质15分钟。b)制备水相制备了包括5. 69g的Myrj45(聚氧乙烯⑶硬脂酸酯)、2. 25gCTAC(29% ),65. 05g PVA (10% )、以及 327. 24g 水的水相。在50°C下将这二个相预热，然后在5000rpm剪切下将油相(a)加入到水相(b)中持续2分钟。然后，将50. 09g的LudoxTM 50(50% )加入，然后该溶液变得粘稠。然后，将5ml的硅酸钠(25% )用水稀释到100. 09g，并且在5000rpm剪切下将生成的溶液加入到该粘稠的混合物中持续1分钟。将PH调节到3，然后将该混合物转移到反应器中并且搅拌20小时。实例4-BP0 (分散在角鲨烷中的ΒΡ0)的包封a)制备油相将68.64g BP0(75% )、129. 58g角鲨烧(从Lake Oil获得，西班牙)和5. 08g GMIS的混合物(作为分散剂)以及89. 85g的TEOS首先以IOOOOrpm通过高剪切研磨2分钟，然后通过高压微射流纳米均质机均质15分钟。b)制备水相制备包括 1. 18g CTAC(29% ),65. IOg PVA(10% )、以及 329. 93g/K的水相。将该油相(a)在5000rpm剪切下加入到水相(b)中持续30秒。然后，将49. 64g的LudoxTM 50(50%)加入并且继续剪切另外的30秒。然后，将20. 72g的硫酸铝溶液(50%)加入，然后所获得的PH是3。将该混合物转移到在40°C预热的反应器中，然后将该混合物以IlSrpm搅拌4小时。然后，将温度降低到室温并且继续搅拌20小时。实例5-BP0 (分散在角鲨烷中的ΒΡ0)的包封a)制备油相将80.63g BP0(75% ),108. 15g角鲨烷(从Lake Oil获得，西班牙)和5. 71g GMIS的混合物(作为分散剂)以及27. 97g的TEOS首先以IOOOOrpm通过高剪切研磨1分钟，然后通过高压微射流纳米均质机15分钟。b)制备水相制备包括 1. 02g CTAC(29% ),60. 27g PVA(10% )、以及四0. 09g 水的水相。将油相(a)在5000rpm剪切下加入到水相(b)中持续30秒。然后，将30. 58g的LudoxTM 50(50%)加入并且继续剪切另外的30秒。然后，将20. 09g的硫酸铝溶液(50%)在30秒剪切下加入，然后所获得的pH是3. 2。将该混合物转移到在40°C预热的反应器中，然后将该混合物以IOOrpm搅拌4小时。然后，将温度降低到室温并且继续搅拌20小时。实例6-BP0 (分散在角鲨烷中的BPO)的包封a)制备油相将53. 19g BPO (75% )、75· 21g角鲨烷和5. 12g GMIS的混合物(作为分散剂)以及80. 68g的TEOS首先以IOOOOrpm通过高剪切研磨1分钟，然后通过高压微射流纳米均质机均质15分钟。b)制备水相制备包括 4. 16g CTAC(29% ) >6. 5g PVA(10% )、以及沘0. 45g 水的水相。将该油相(a)在5000rpm剪切下加入到水相(b)中持续30秒。然后，将90. Ilg的LudoxTM 50(50% )加入并且继续剪切另外的30秒。然后，加入溶解在15. 19g水中的9. 96g的硫酸铝，并且将生成的混合物在6100研磨1分钟。将该混合物转移到在38°C预热的反应器中，然后将它以IlSrpm搅拌4小时。然后，将温度降低到室温并且继续搅拌20小时。实例7-BP0 (分散在角鲨烷中的ΒΡ0)的包封a)制备油相将106. !35g BP0(75% )、88. 09g角鲨烷和4. 91g GMIS的混合物(作为分散剂)以及41. 05g的TEOS首先以IOOOOrpm通过高剪切研磨1分钟。获得一种稠的混合物并且它不能通过高压微射流纳米均质机研磨。b)制备水相制备包括1. 31g CTAC (29% ),6. 3g PVA (10% )、以及沘3. Ig水的水相。将油相(a)在5000rpm剪切下加入到水相(b)中持续30秒。然后，将60. 66g的LudoxTM 50(50% )加入并且继续剪切另外的30秒。然后，加入50. 18g的硫酸铝(50% )，并且将生成的混合物在6000rpm研磨1分钟。将该混合物转移到在41. 8°C预热的反应器中，然后将它以IOOrpm搅拌4小时。然后，将温度冷却到室温并且继续搅拌20小时。实例8-BP0 (分散在角鲨烷中的ΒΡ0)的包封a)制备油相将106. Mg BP0(75% ),61. 12g角鲨烷和5. 65g鲸蜡醇的混合物(作为分散剂)以及60. 49g的TEOS首先以IOOOOrpm通过高剪切研磨1. 5分钟。获得一种稠的混合物并且它不能通过高压微射流纳米均质机研磨。b)制备水相制备包括 1. 09g CTAC(29% ),61. 52g PVA(10% )、以及洸9. 45g 水的水相。将油相(a)在5000rpm剪切下加入到水相(b)中持续30秒。然后，将59. 87g的LudoxTM 50(50% )加入并且继续剪切另外的1分钟。然后，加入21. 87g的硫酸铝(50% )，并且将生成的混合物在6000rpm研磨1分钟。然后将该混合物转移到在40°C预热的反应器中，并且搅拌4小时。然后，将温度冷却到室温并且继续搅拌20小时。实例9-BP0 (分散在角鲨烷中的BPO)的包封a)制备油相将 105. 28g BPO (75% ),130. 13g 角鲨烷和 5. 48g Span 20 的混合物、以及32. 51g的TEOS首先以IOOOOrpm通过高剪切研磨1分钟。获得一种稠的混合物并且它不能通过高压微射流纳米均质机研磨。b)制备水相制备包括 4. 31g CTAC (29% ),6. 5g PVA (10% )、以及 279. 8g 水的水相。将油相(a)在4000rpm剪切下加入到水相(b)中，以，然后加入90. 41g的LudoxTM 50(50% )并且继续剪切1分钟。然后，加入20. 88g的硫酸铝(50% )，并且将生成的混合物在5000rpm研磨1分钟。然后将该混合物转移到在39. 2°C预热的反应器中，并且以103rpm搅拌4小时。然后，将温度冷却到室温并且继续搅拌60小时。实例10-BP0 (分散在角鲨烷中的ΒΡ0)的包封a)制备油相将80. 25g BP0(75% )、107. 04g角鲨烷和5. Olg鲸蜡醇的混合物以及30. 40g的TEOS首先以IOOOOrpm通过高剪切研磨1分钟。获得一种稠的混合物并且它不能通过高压微射流纳米均质机研磨。b)制备水相制备包括 4. 33g CTAC (29% ),6. 16g PVA(10% )、以及 279. 59g 水的水相。将油相(a)在4000rpm剪切下加入到水相(b)中，以，然后加入59. 43g的LudoxTM 50 (50% ),并且使产生的混合物在SOOOrpm均质化1分钟，因为该混合物是非常稠的。然后，加入49. 45g的硫酸铝(50% )，并且将生成的混合物在SOOOrpm研磨30秒。然后将该混合物转移到在41. 2°C预热的反应器中，并且以103rpm搅拌4小时。然后，将温度冷却到室温并且继续搅拌20小时。实例11-BP0 (分散在角鲨烷中的ΒΡ0)的包封a)制备油相将80. 2g BP0(75% )、93· 5g角鲨烷(从Lake Oil获得，西班牙)和5. 38g司盘20的混合物以及42. 07g的TEOS首先以IOOOOrpm通过高剪切研磨1分钟，然后通过高压微射流纳米均质机均质15分钟。b)制备水相制备包括 4. 05g CTAC(29% ),61. 51g PVA(10% )、以及 257. 74g 水的水相。将油相(a)在4000rpm剪切下加入到水相(b)中，然后加入61. 42g的Ludox TM50(50% )并且以5000rpm继续剪切1分钟。然后，加入21. Ig的硫酸铝(50%)，并且将生成的混合物在5000rpm研磨1分钟。将该混合物转移到在41. 2°C预热的反应器中，并且以103rpm搅拌4小时。然后，将温度冷却到室温并且继续搅拌20小时。实例12 包封 ATRA 和包封 BPO(E-ATRA 0. 1% /E-BPO 6% )的配制品。成分(a)E-ATRA悬浮液相当于0. 1% ATRA(根据在实例1中的步骤制备)。(b)E-BPO悬浮液相当于6% BPO(根据在实例2_11中的任何一个的步骤制备)。(c)卡波姆 980 :1· 2% (来自 Lubrizol 的聚羧乙烯 980NF)(d)卡波姆 1342 0. 3% (来自 Lubrizol 的 Pemulen TR-2NF)(e)氢氧化钠(来自Merck的氢氧化钠团粒，特纯Ph Eur、BP、JP、NF、FCC、E524)(f)水配制品制备将卡波姆980和卡波姆1342分散在水中成为一种不含团块的均勻悬浮液。将E-ATRA悬浮液加入到卡波姆悬浮液中。将E-BPO悬浮液加入该卡波姆悬浮液。加入氢氧化钠以获得5. 0士0. 1的pH值。将水加入至100%配制品重量。最后将配制品混合直到均勻。实例13 包封 ATRA 和包封 BPO(E-ATRA 0. 1% /E-BPO 6% )的配制品。成分(a)E-ATRA悬浮液相当于0. 1 % ATRA(根据在实例1中的步骤制备)。(b)E-BPO悬浮液相当于6% BPO(根据在实例2_11中的任何一个的步骤制备)。(c)卡波姆 980 1. 0% (来自 Lubrizol 的聚羧乙烯 980NF)(d)羟乙基纤维素0· 7% (来自 Hercules 的 Natrosol 250HHX PHARM 羟乙基纤维素))。(e)氢氧化钠(来自Merck的氢氧化钠团粒，特纯Ph Eur、BP、JP、NF、FCC、E524)(f)水配制品制备将卡波姆980和羟乙基纤维素分散在水中成为一种不含团块的均勻悬浮液。将E-ATRA悬浮液加入悬浮液中。将E-BPO悬浮液加入的该悬浮液中。加入氢氧化钠以获得5.0士0.1的？!1值。将水加入至100%配制品重量。最后将配制品混合直到均勻。实例14 包封 ATRA 和包封 BPO(E-ATRA 0. 1% /E-BPO 6% )的配制品。成分(a)E-ATRA悬浮液相当于0. 1% ATRA(根据在实例1中的步骤制备)。(b)E-BPO悬浮液相当于6% BPO(根据在实例2_11中的任何一个的步骤制备)。(c)羟乙基纤维素1· 25% (来自 Hercules 的Natrosol 250 HHX PHARM 羟乙基纤维素)。(d)羟丙基纤维素0· 5% (来自 Hercules 的 Natrosol 250 HHX PHARM 羟丙基纤
维素)。(e)甘油15% (来自 Oleochemicals 的甘油 99. 5% USP)(f)盐酸(来自 Merck 的盐酸酸雾 37%,特纯 Ph Eur、BP、JP、NF)(g)水配制品制备将E-ATRA悬浮液与水混合。将E-BPO悬浮液加入到E-ATRA悬浮液中。在一种分离容器中将羟乙基纤维素和羟丙基纤维素用甘油浸湿。将浸湿的糊加入的E-ATRA和E-BPO悬浮液中。加入盐酸以获得3.5士0. 1的pH水平。补充加入水至100%配制品重量。最后将配制品混合直到均勻。
实例15 包封 ATRA 和包封 BPO(E-ATRA 0. 1% /E-BPO 6% )的配制品。成分(h)E-ATRA悬浮液相当于0. 1 % ATRA(根据在实例1中的步骤制备)。(i)E-BPO悬浮液相当于6% BPO(根据在实例2_11中的任何一个的步骤制备)。(j)羟乙基纤维素1· 25% (来自 Hercules 的Natrosol 250 HHX PHARM 羟乙基纤
维素)。(k)羟丙基纤维素0. 3%(Klucel )(1)甘油5% (来自 Oleochemicals 的甘油 99. 5% USP)(m)盐酸(来自 Merck 的盐酸酸雾 37%,特纯 Ph Eur、BP、JP、NF)(η)水配制品制备将E-ATRA悬浮液与水混合。将E-BPO悬浮液加入到E-ATRA悬浮液中。在一种分离容器中将羟乙基纤维素和羟丙基纤维素用甘油浸湿。将浸湿的糊加入到E-ATRA和E-BPO悬浮液中。加入盐酸以获得3.5士0. 1的ρΗ水平。补充加入水至100%配制品重量。最后将配制品混合直到均勻。实例16 包封ATRA和包封BPO(E-ATRA 0. 1% /E-BPO 6% )的配制品的稳定性。以下稳定性数据是从实例12-15的配制品的测量值获得的，这是使用维甲酸测定根据美国药典32、2009版本、3779页-维甲酸乳膏来进行的。表1-在实例12中的配制品的稳定性


本发明提供了芯稳定的微胶囊、用于制备它们的方法、以及包括它们的组合物及其用途，其中所述芯包括至少一种包封在金属氧化物壳之内的活性剂。