专利名称：1-磷酸-鞘氨醇受体激动剂的制作方法1-磷酸-鞘氨醇受体激动剂技术领域本发明大体上涉及可用作SlP1激动剂的杂环化合物。本申请提供杂环化合物、包含所述化合物的组合物及它们的使用方法。本发明还涉及包含至少一种本发明化合物的药物组合物，所述药物组合物可用于治疗与SlP1激动相关的病症，诸如自身免疫性疾病和血管疾病。已证实1-磷酸-鞘氨醇(SlP)引起多种细胞作用，包括导致血小板聚集、细胞增殖、细胞形态学、肿瘤细胞侵入、内皮细胞和白细胞趋化作用、内皮细胞体外血管发生及淋巴细胞运输的那些细胞作用。因此，SlP受体为针对很多种治疗应用诸如肿瘤生长抑制、血管疾病和自身免疫性疾病的良好靶标。SlP部分经由一组G蛋白偶联受体[称为5斤1或 S1PUS1P2 或 S1P2、S1P3 或 S1P3、S1P4 或 S1P4 及 SlP5 和 S1P5 (先前分别称为 EDG_1、EDG_5、 EDG-3、EDG-6和EDG-8)]而向细胞传导信号。SlP对于整个人体是重要的，这是因为其也是血管和免疫系统的重要调节剂。在血管系统中，SlP调节血管发生、血管稳定性和通透性。在免疫系统中，SlP被认为是T细胞和 B细胞运输的重要调节剂。SlP与其受体SlP1相互作用是免疫细胞从淋巴器官(诸如胸腺和淋巴结)中流出而进到淋巴管中所需要的。因此，对SlP受体的调节被证实对于免疫调节是关键的且SlP受体调节剂是新颖的免疫抑制剂。SlP1受体在多种组织中表达。其为淋巴细胞上表达的主要家族成员且在淋巴细胞运输中发挥重要作用。SlP1受体的下调使淋巴细胞的迁移及向多种组织的归巢(homing) 中断。这导致淋巴细胞被隔离在淋巴器官中，因此能够迁移至受影响的组织的循环性淋巴细胞的数目是减小的。因此，抑制淋巴细胞向与自身免疫和异常炎症过程相关的靶标部位迁移的SlP1受体药物的开发可在多种自身免疫和炎性病症中是有效的。在五种SlP受体中，SlP1具有广泛的分布且在内皮细胞上是非常丰富的，其中SlP1 与SlP3共同发挥作用以调节细胞迁移、分化和屏障功能。通过非选择性SlP受体调节来抑制淋巴细胞的再循环，这产生预防移植排斥的临床免疫抑制，但上述调节也导致短暂的心动过缓。研究已表明，SlP1的活性与循环性淋巴细胞的缺失显著相关。相反地，SlP3受体的激动对于有效性不是必须的。相反地，SIP3W活性在所观察到的非选择性SlP受体激动剂的急性毒性中发挥重要作用，这导致心血管副作用，诸如心动过缓和高血压(参见例如 Hale et al.，Bioorg. Med. Chem. Lett.，14 :3501 (2004) ；Sanna et al.，J. Biol. Chem.， 279 :13839(2004) ； Anliker et al. ,J.Biol. Chem.，279 :20555(2004)；禾口 Mandala et al.， J.Pharmacol. Exp. Ther.，309 :758 (2004)。SlP1激动剂的实例是FTY720。已证实该免疫抑制化合物FTY720 (JPI1080026-A) 在人类和动物中减少循环性淋巴细胞并在器官排斥和免疫障碍的动物模型中具有疾病调节活性。FTY720在人类中的使用可在人肾移植中有效降低器官排斥率并提高复发性延迟性多发性硬化的缓解率(参见 Brinkman et al. , J. Biol. Chem. ,277 =21453(2002)；Mandala et al. , Science, 296 :346 (2002) ；Fujino et al. , J. Pharmacol, and Exp. Ther., 305 :45658(2003) ；Brinkman et al. , Am. J. Transplant. ,4 :1019(2004) ；Webb et al., J. Neuroimmunol. , 153 :108(2004) ；Morris et al. ， Eur. J. Immunol. ,35 :3570(2005)； Chiba,Pharmacology & Therapeutics,108 :308 (2005) ；Kahan et al.,Transplantation, 76 :1079(2003)；和 Kappos et al.，N. Engl. J. Med.，3；35 :1124 Q006))。发现 FTY720 后，已证实FTY720为一种前药，其在体内通过鞘氨醇激酶而磷酸化成更具生物学活性的对SlPp S1P3、S1P4和SlP5受体具有激动剂活性的药物。FTY720在动物和人类中的药理学作用在很大程度上基于上述对SlP受体家族的活性。临床研究已显示，用FTY720进行的治疗在治疗的最初M小时内导致心动过缓 (Kappos et al. , N. Engl. J. Med. , 335 1124 (2006)) 普遍认为所观察到的心动过缓是由于对SlP3受体的激动而引起的。该结论基于多项细胞实验和动物实验。这些实验包括使用31&敲除动物和使用SlP1选择性化合物，与野生型小鼠不同，所述31&敲除动物在给药 FTY720 后不会显示出心动过缓(Hale et al.，Bioorg. Med. Chem. Lett.，14 3501 (2004)； Sanna et al. , J. Biol. Chem. , 279 :13839(2004)；禾口 Koyrakh et al. , Am. J. Transplant., 5 :529(2005)) ο以下申请已描述了作为SlP1激动剂的化合物W0 03/061567(美国专利公开号 2005/0070506)、WO 03/062248 (美国专利号 7，351，725)、WO 03/062252 (美国专利号 7，479，504)、WO 03/073986 (美国专利号 7，309，721)、WO 03/105771、WO 05/058848、 WO 05/000833、 WO 05/082089(美国专利公开号 2007/0203100)、 WO 06/047195、 WO 06/100633,WO 06/115188,WO 06/131336,WO 2007/024922、WO 07/109330,WO 07/116866、 WO 08/023783(美国专利公开号 2008/0200535), WO 08/029370, WO 08/114157、WO 08/074820,WO 09/043889,WO 09/057079 和美国专利号 6，069，143。也参见 Hale et al.， J. Med. Chem.，47 :6662 (2004)。
仍需要可用作SlP1激动剂且相对于SlP3具有选择性的化合物。
申请人已发现具有SlP1激动剂活性的强效化合物。另外，申请人已发现具有SlP1 激动剂活性且相对于SIP3具有选择性的化合物。本申请提供这些可用作药物的化合物，其具有所需要的稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值，而上述性质就这些化合物的可药物性(drugability)而言是重要的。发明内容
本发明提供杂环化合物，其可用作SlP1活性调节剂，包括其立体异构体、盐、溶剂化物和前药。
本发明还提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、盐或前药的方法和中间体。
本发明还提供药物组合物，其包含式(I)的化合物或其立体异构体、药用盐或前药；和药用载体。
本发明还提供治疗与G蛋白偶联受体SlP1活性相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向哺乳动物患者给药式(I)的化合物或其立体异构体、药用盐或前药。
本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、药用盐或前药，其用于治疗。
本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、药用盐或前药在制备用于治疗或预防SlP1受体相关病症诸如自身免疫性疾病和血管疾病的药物中的用途。
式(I)的化合物及包含所述化合物的组合物为SlP1激动剂，与SlP3活性相比，其对SIP1S性是具有选择性的。式(I)的化合物及包含所述化合物的组合物可用于处置、 预防或治疗多种与SlP1受体相关的病症同时降低由于SlP3活性而导致的副作用或使由于 SIP3S性而导致的副作用最小化。包含这些化合物的药物组合物可用于在多种治疗领域中治疗、预防或减慢疾病或障碍的进程，诸如自身免疫性疾病和血管疾病。
在第一个方面，本发明提供式(I)的化合物或其立体异构体或药用盐
其中
m为 1 或2;
η 为 1 或 2 ；
其中
当(m+n)为2 或 3 时，W 为 CH2 ；或
当(m+n)为4 时，W 为 CH2、0 或 NH ；
R1 为-(CRdRd) a0H、_ (CRdRd) aC00H,-(CRdRd) aC (0) NRcRc^-(CRdRd) aC (0) NHS (0) 2 (C1^3 烷基)、-(CRdRd) aC (0) NHS (0) 2 (芳基)或-(CRdRd) a 四唑基；
每个&独立为卤素、CV4烷基、C"卤代烷基、-OH、C1^3烷氧基和/或-NRcRc ；
R3和R4独立为H和/或Cp6烷基，或民和R4与它们所连接的碳原子一起形成包含0或1个选自0和N的杂原子的3-6元环；
&为H或Ch烷基；
每个&独立为C1J烷基、卤素、C1^卤代烷基、-CN、-OH、C1^3烷氧基和/或C1^卤代烷氧基；Q νN 一ON 一NΝ,Ν
A 为 f/广丨 Λμ^1As^0、N Q广N 、广O 或Q产S .
Q为5元单环杂芳基，其具有1-3个独立选自Ν、0和/或S的杂原子，其中所述杂芳基取代有Ra和0或1个Rb，条件是当A为 Γ 时，Q不为呋喃-2-基、噻唑-4-基、cuN噁唑-4-基或1，2，3-三唑基；
Ιζ为C2_6烷基、C2_4卤代烷基、C3_6环烷基、四氢吡喃基或环状基团，所述环状基团选自苯基、苄基和具有1-3个独立选自N、0和/或S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其中所述环状基团取代有0、1、2或3个独立选自卤素、-CN、-OH、C1^4烷基、C1^4烷氧基、C1^3卤代烷基和/或C"卤代烷氧基的取代基；14
Rb为烷基或卤代烷基，条件是若Ra为烷基，则Rb为卤代烷基；
每个艮独立为H和/或Ch烷基；
每个&独立为H、-OH、C1^4烷基、Cp4卤代烷基和/或CV4烷氧基；
a 为 0、1、2 或 3;
t 为 0、1、2、3 或 4;和
χ 为 0、1 或 2;
条件是排除以下化合物
本发明披露了式(I)的化合物或其立体异构体或药用盐，其中A为式(II)；Q为取代的5元单环杂芳基；W为CH2、O或NH；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n、t和x如本申请所定义。本发明也披露了使用上述化合物作为G蛋白偶联受体S1P1选择性激动剂的方法及包括上述化合物的药物组合物。这些化合物可用于在多种治疗领域中治疗、预防或减慢疾病或障碍的进程，诸如自身免疫性疾病和血管疾病。
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