新颖的三环血管紧张素ii激动剂制作方法_马赛厄斯.奥尔特曼专利（激动剂,ii,三环）-早鸽网

新颖的三环血管紧张素ii激动剂制作方法

专利名称

新颖的三环血管紧张素ii激动剂制作方法
发明者

马赛厄斯.奥尔特曼, 安德斯.哈尔伯格, 吴雄宇
公开日

2014年10月22日
申请日期

2006年4月12日
优先权日

2005年4月12日
申请人

维科尔药物公司
文档编号

A61P17/06GK104109156SQ201410212290
关键字

激动剂 ii 三环新颖血管紧张
权利要求

1.式I化合物或其可药用盐其中Xi 表示-c (Rla) (Rlb) -、-N (Rla)-或-0-; 虚线表示任选的双键；以及在当虚线不表示双键时的情形中，XjPX3独立地表示-C(Rlc;) (Rld)-、-N (R，-、-0-、-C( 0)-或-C (Rlf) (Rlg) -C (Rlh) (Rlj)-，条件是 ⑴当Xi表示_N(Rla)_时，X2和X3不都表示-N(R，-; (ii) 当Xi表不时，X2和X3不都表不; (iii) 当Xi表不以及X2表不-N (Rle)-时，X3表不-C (0)-;以及 (iv) 当Xi表不以及X3表不(Rle)-时，X2不表不_C (Rle) (Rld)-;或者在当虚线表示双键时的情形中，X2和X3独立地表示-N-或-C(Rlc;)-; Rla、Rlb、R1、Rld、Rle、R lf、Rlg、Rlh 和 Rlj 独立地表示 H、（V6 烷基、（^_6 烷氧基、（^_6 烷氧基-Ck 烧基、Ar1、Het1、Cu 烧基-Ar2、Cu 烧基-Het2、(^_3 烧氧基-Ar3、(^_3 烧氧基-Het3、齒素、-C (0)-(^_6 烧基、_C (0) _Ar4 或 _C (0)-Het4 ; Ar^Ar^Ar3和Ar4各自独立地表不C6_1(l芳基，所述基团任选被一个或多个选自下述的基团取代=〇、-0H、氰基、卤素、硝基、k烷基（任选以-N(H)C(0)0Rlla终止）、k烷氧基、苯基、-N (R12a) R12b、-C (0) R12、-C (0) 0R12d、-C (0) N (R12e) R12f、-N (R12g) C (0) R12h、-N (R12i) C (0) N (R12J) R12k、-N (R12ni) S (0) 2Rllb、-S (0) pRllc、-OS (0) 2Rlld 和-S (0) 2N (R12n) R12p ; Het1、Het2、Het3和Het4各自独立地表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫中的杂原子的4-至12-元杂环基团，所述杂环基团任选被一个或多个选自下述的取代基取代=0、-0H、氰基、卤素、硝基、（V 6烷基（任选以-N⑶C(0)0Rlla终止）、（V6烷氧基、苯基、-N(R 12a)R12b、-C(0)R12c、-C(0)0R12d、-C(0)N(R 12e)R12f、-N(R12g)C(0)R12h、-N(R 12i)C(0) N (R12J) R12k、-N (R12ni) S (0) 2Rllb、-S (0) pRllc、-OS (0) 2Rlld 和-S (0) 2N (R12n) R12p ; Rlla至Rlld独立地表示q 6烷基； R12a至R12p独立地表示H或(V6烷基； p表示〇、1或2 ; A 表不-C (0)或-CH2-; Y!、Y2、Y3和Y4独立地表示-CH-或-CF-; Ζι 表不-CH_、_0_、_S _、_N_ 或 _CH = CH_ ; Z2 表不 _CH_、_0_、_S_ 或 _N_ ; 条件是 (a) ZjPZ2 不同； (b) 当Zi表示-CH = CH-时，Z2仅可以表示-CH-或-N-;以及 (c) 除了在其中Zi表示-CH = CH-，以及Z2表示-CH-的情形以外，当Zi和Z2之一表示-CH-时，另一个表示-0-或-S-; R2 表示-S (0) 2N (H) C (0) R4、-S (0) 2N (H) S (0) 2R4、-C (0) N (H) S (0) 2R4，或者当 Zi 表示-CH = CH-时，R2 可以表示-N (H) S (0) 2N (H) C (0) R5 或-N (H) C (0) N (H) S (0) 2R5 ; R3表示(V6烷基、Cm烷氧基、(V6烷氧基-CV6-烷基或二-Ch-烷基氨基-Cg-烷基； R4表示(V6烷基、烷氧基、(V6烷氧基-(^6-烷基、(V 3烷氧基-cv6-烷氧基、烷基氨基或二-(^_6烷基氨基；以及 R5表不Ck烧基2. 药物制剂，其中含有如权利要求1所述的化合物或其可药用盐以及可药用佐剂、稀释剂或载体3. 如权利要求1所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗其中希望和/或需要选择性激动AT2受体的病症的药物中的用途4. 如权利要求1所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗其中Angll内源性产生不足的病症的药物中的用途5. 如权利要求1所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗其中希望或需要增强 Angll作用的病症的药物中的用途6. 如权利要求1所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗病症的药物中的用途，在所述病症中表达AT2受体且所述受体的兴奋是希望或需要的7. 如权利要求3-6中任意一项所述的用途，其中所述病症是胃肠道、心血管系统、呼吸道、肾脏、眼、女性生殖（排卵）系统或中枢神经系统病症8. 药物制剂，其中含有如权利要求1所述的化合物或其可药用盐和ATI受体拮抗剂以及可药用佐剂、稀释剂或载体9. 多部分组成的试剂盒，其中含有下述组分 (a) 药物制剂，其中含有如权利要求1所述的化合物或其可药用盐以及可药用佐剂、稀释剂或载体；和 (b) 药物制剂，其中含有ATI受体拮抗剂以及可药用佐剂、稀释剂或载体，所述组分（a)和（b)各自以适合与另一种组分组合给药的形式提供10. 药物制剂，其中含有如权利要求1所述的化合物或其可药用盐和血管紧张素转化酶抑制剂以及可药用佐剂、稀释剂或载体11. 多部分组成的试剂盒，其中含有下述组分 (a) 药物制剂，其中含有如权利要求1所述的化合物或其可药用盐以及可药用佐剂、稀释剂或载体；和 (b) 药物制剂，其中含有血管紧张素转化酶抑制剂以及可药用佐剂、稀释剂或载体，所述组分（a)和（b)各自以适合与另一种组分组合给药的形式提供12. 制备如权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括 (1)对于其中妒表示-3(0)$〇1)((0)1?4或-5(0)$〇1)5(0)21? 4以及1?4如权利要求1中定义的式I化合物，将式II化合物与式III化合物反应其中虚线、乂1、&、&3、￥1、￥2、￥3、￥ 4、21、22和1?3如权利要求1中定义， R^L1 III 其中G表示-C (0)-或-S (0) 2-(如果适宜的话），L1表示适宜的离去基团以及R4如权利要求1中定义； (ii) 对于其中R2表示-S (0) 2N⑶C (0) R4以及R4表示(V6烷氧基-(^_6-烷基的式I化合物，将上述式II化合物与式IV化合物偶联 R4aC02H IV 其中R4a表不(ν6烧氧基-(ν6-烧基； (iii) 对于其中R2表示-C(0)N(H)S(0)2R4以及R4如权利要求1中定义的式I化合物，将式V化合物与式VI化合物偶联其中虚线、乂1、&、&3、￥1、￥2、￥3、￥ 4、21、22和1?3如权利要求1中定义， R4S (0) 2NH2 VI 其中R4如权利要求1中定义； (iv) 对于其中R2表示-C(0)N(H)S(0)2R4以及R4如权利要求1中定义的式I化合物，将式VII化合物与式VIII化合物偶联其中虚线、乂1、&、&3、￥1、￥2、￥3、￥ 4、21、22和1?3如权利要求1中定义， R4S (0) 2C1 VIII 其中R4如权利要求1中定义； (v) 对于其中R2表示-N(H)S(0)2N(H)C(0)R5以及R 5如权利要求1中定义的式I化合物，将式IX化合物与式X化合物反应其中虚线、乂1、&、&3、￥1、￥2、￥3、￥ 4、21、22和1?3如权利要求1中定义， R5C(0)N(H)S(0)2C1 X 其中R5如权利要求1中定义； (vi) 对于其中R2表示-N⑶C(0)N⑶S(0)2R5以及R5如权利要求1中定义的式I化合物，将上述式IX化合物与式XI化合物反应 R5S(0)2N(H)C(0)Rx XI 其中Rx表示适宜的离去基团以及R5如权利要求1中定义； (vii) 对于其中R2表示-N(H)C(0)N(H)S(0)2R5以及R 5如权利要求1中定义的式I化合物，将上述式IX化合物与式XII的化合物反应 R5S(0)2NC0 XII 其中R5如权利要求1中定义；卜1^)对于其中1?2表示-3(0)$〇1)((0)1?4以及1?4表示( 1_6烷基氨基的式1化合物，将上述式II化合物与式XIII的化合物反应 R4bNC0 XIII 其中俨是(^_6烷基；或 (ix)对于其中R2表示-S(0)2N〇l)C(0)R4以及R 4表示二-CV6烷基氨基的式I化合物，将其中R2表示_S(0)2N(H)C(0)R4以及R4表示(^ 6烷氧基的相应式I化合物与式XIV化合物反应 R4cN(H)R4d XIV 其中R4e和R4d独立地表示Cm烷基
专利摘要

本发明提供了式I化合物及其可药用盐，其中虚线、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、R2和R3具有说明书中给出的含义，所述化合物可用作AT2受体的选择性激动剂，因而具体可用于治疗特别是胃肠道病症例如消化不良、IBS和MOF以及心血管疾病。
发明内容
专利说明

新颖的三环血管紧张素丨丨激动剂

专利详情
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权力要求
说明书
法律状态

新颖的三环血管紧张素ii激动剂的制作方法[0001] 本申请是中国发明专利申请（申请日：2006年4月12日；申请号： 200680020922. 2 (国际申请号：PCT/GB2006/001332);发明名称：新颖的三环血管紧张素 II 激动剂）的分案申请。发明领域[0002] 本发明涉及新颖的药用化合物，特别是作为血管紧张素 II(Angll)激动剂、更特别是作为AngII2型受体激动剂（下文称作AT2受体）、尤其是作为选择性结合该受体的激动剂的化合物。本发明进一步涉及这些化合物作为药物的用途，包含这些化合物的药物组合物，以及制备这些化合物的合成路线。[0003] 背景和现有技术[0004] 内源性激素 Angll 是线性的八肽（AspLArgS-ValMYi^-IleS-Hise-PrcZ-Phe8)，是肾素-血管紧张素系统（RAS)的活性成分。它通过肾素和血管紧张素转化酶（ACE)对激素原血管紧张素原的依序加工而产生。[0005] 肾素-血管紧张素系统（RAS)在血压、体液以及电解质体内平衡的调节中发挥重要作用。Angll在许多器官中显示出上述生理作用，包括肾脏、肾上腺、心脏、血管、脑、胃肠道以及生殖器官（de Gasparo 等人，Pharmacol. Rev. (2000) 52, 415-472)。[0006] 已经鉴定出两类主要的Angll受体，并命名为1型受体（下文称作ATI受体）和 AT2受体。ATI受体在绝大多数器官中表达，据信控制了 Angll的大部分生理作用。AT2受体比ATI受体在胎儿组织、成人卵巢、肾上腺髓质以及胰腺中分布更广。据报道两者在脑和子宫中有均等分布（Ardaillou, J. Am. Soc. N印hrol.，10, S30-39 (1999))。[0007] 在成人个体中的多项研究似乎证实：在Angll刺激后应答的调节中，AT2受体激活具有与由ATI受体调节相反的效果。[0008] 另外还表明AT2受体参与细胞凋亡和细胞增殖的抑制（参见de Gasparo等人，同上）。此外，它似乎在血压控制中也发挥作用。例如在缺失AT2受体的转基因小鼠中，发现它们的血压升高。此外，还推断AT2受体参与探索性行为、疼痛敏感性及体温调节。
[0009] 已表明AT2受体的表达在病理情况下会升高，例如脉管损伤、伤口愈合及心力衰竭（参见de Gasparo等人，同上）。
[0010] 激动AT2受体的预期药理作用在de Gasparo等人的上述文献中进行了一般性描述。
[0011] 最近，已经表明AT2受体激动剂可以潜在地用于治疗和/或预防消化道疾病例如消化不良和过敏性肠综合征、以及多器官衰竭（参见国际专利申请W099/43339)。
[0012] Angll拮抗剂（与ATI和/或AT2受体结合）已经公开在特别是国际申请 W093/04045、W093/04046、W094/11379 和 W094/28896,美国专利号 5, 312, 820 和 5, 512, 681，欧洲专利申请 EP0499415、EP399731 和 EP399732, Pandya 等人，Bioorganic&Medicinal Chemistry, 9,291-300(2001)及 Chang 等人，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 4, 2787-2792(1994)中。但是并未预期这些文献中公开的化合物可用作Angll、特别是AT2受体的激动剂。
[0013] 美国专利号5, 444, 067公开了作为Angll激动剂的化合物，其含有通过亚甲基桥与苯基噻吩部分相连的咪唑基团。这些分子中苯基噻吩部分的苯基环被噻吩和咪唑基团 1，4-二取代（通过亚甲基桥相连）。
[0014] 最近，国际专利申请 W002/96883、W003/064414、W02004/085420、W02004/046128、 W02004/046141和W02004/046137公开了各种作为Angll激动剂、特别是选择性AT2受体激动剂的多环化合物。在这些文献所公开的化合物中，中心芳基环以1，4(对位）结构形式被二取代。没有任何文献提及或表明其中芳基以1，3 (间位）结构形式被二取代的化合物。
[0015] 我们业已发现这类化合物是有效的和/或选择性AT2受体激动剂，因而预期可用于特别是上述病症。

[0016] 根据本发明，提供了式I化合物或其可药用盐
[0017]
[0018] 其中

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