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专利名称
Mglu2激动剂制作方法
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发明者
B·W·肖, C·蒙特罗萨加多, J·A·莫恩, L.塔博阿达马蒂内兹, L·普列托
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公开日
2012年9月26日
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申请日期
2010年12月15日
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优先权日
2009年12月21日
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申请人
伊莱利利公司
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文档编号
A61K31/4196GK102695701SQ201080058183
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关键字
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权利要求
1.下式的化合物或其可药用盐或该盐的溶剂合物2.权利要求I的化合物，为(IR,2S，4R，5R, 6R)_2_氨基-4_(4Η_1，2，4-三唑-3-基硫基)双环[3. I. O]己烷-2，6- ニ甲酸或其可药用盐3.权利要求2的化合物，为(IR,2S，4R，5R, 6R)_2_氨基-4_(4Η_1，2，4-三唑-3-基硫基)双环[3. I. O]己烷-2，6- ニ甲酸4.权利要求I的化合物，为(IR，2S，4R,5R, 6R) _2_[ [ (2S) _2_氨基丙酰基]氨基]-4-(1Η，1，2，4-三唑-3-基硫基)双环[3. 1.0]己烷_2，6-ニ甲酸或其可药用盐5.权利要求4的化合物，为(IR，2S，4R,5R, 6R) _2_[ [ (2S) _2_氨基丙酰基]氨基]-4-(1Η，I, 2，4-三唑-3-基硫基)双环[3. I. O]己烷-2，6- ニ甲酸盐酸盐6.权利要求I的化合物，为(lR，2S，4R，5R，6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基硫基-丁酰基]氨基]-4-(4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)双环[3. 1.0]己烷_2，6-ニ甲酸或其可药用盐7.权利要求6的化合物，为(IR，2S，4R,5R, 6R) _2_[ [ (2S) -2-氨基-4-甲基硫基-丁酰基]氨基]-4-(4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)双环[3. 1.0]己烷_2，6-ニ甲酸盐酸盐8.权利要求I的化合物，为(lR，2S，4R，5R，6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基]氨基]-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)双环[3. I. O]己烷-2，6- ニ甲酸或其可药用盐9.权利要求8的化合物，为(lR，2S，4R，5R，6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基]氨基]-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)双环[3. I. O]己烷-2，6- ニ甲酸盐酸盐10.权利要求I的化合物，为(lR，2S，4R，5R，6R)-2-[(2-氨基こ酰基)氨基]-4-(4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)双环[3. 1.0]己烷_2，6-ニ甲酸或其可药用盐11.权利要求10的化合物，为(lR，2S，4R，5R，6R)-2-[(2-氨基こ酰基)氨基]-4-(4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)双环[3. 1.0]己烷_2，6-ニ甲酸盐酸盐12.权利要求I的化合物，为(IR,2S，4R，5R, 6R)-2-氨基-4-(4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷_2，6-ニ甲酸ニ苄酯或其可药用盐13.权利要求12的化合物，为(1民25，41 ，51 ，610-2-氨基-4-(4!1-1，2，4-三唑-3-基硫基)双环[3. I. O]己烷-2，6- ニ甲酸ニ苄酷14.权利要求I的化合物，为(IR,2S，4R，5R, 6R)-2-氨基-4-(4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)双环[3. 1.0]己烷_2，6-ニ甲酸双[(2-氟苯基)甲基]酷或其可药用盐15.权利要求14的化合物，为(IR,2S，4R，5R, 6R)_2_氨基-4_(4Η_1，2，4-三唑-3-基硫基)双环[3. 1.0]己烷_2，6-ニ甲酸双[(2-氟苯基)甲基]酯盐酸盐16.权利要求I的化合物，为双环[3.1.0]己烷_2，6-ニ甲酸，2-[[(2S)-2-氨基-I-氧代丙基]氨基]-4- (4Η-1, 2，4-三唑-3-基硫基)-，ー铵盐，(IR, 2S，4R, 5R, 6R)-，一水合物17.权利要求I的化合物，为结晶形式的双环[3.1.0]己烷-2，6- ニ甲酸，2-[[(2S)-2-氨基-I-氧代丙基]氨基]-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)-，ー铵盐，(1R，2S，4R，5R，6R)-，一水合物，其特征在于具有在等于18. 61和21. 07的2 Θ ±0.2处的峰的X-射线粉末衍射图18.药物组合物，包含权利要求1-17任ー项的化合物或盐和可药用的载体、稀释剂或赋形剂19.治疗选自双相性精神障碍、精神分裂症、抑郁和广泛性焦虑症的精神障碍的方法，该方法包括给有此需要的患者施用有效量的权利要求1-17任ー项的化合物或盐20.权利要求19的方法，其中所述的精神障碍是双相性精神障碍21.权利要求19的方法，其中所述的精神障碍是精神分裂症22.权利要求19的方法，其中所述的精神障碍是抑郁23.权利要求19的方法，其中所述的精神障碍是广泛性焦虑症24.在治疗中使用的权利要求1-17任ー项的化合物或盐25.权利要求1-17任ー项的化合物或盐，用于在治疗选自双相性精神障碍、精神分裂症、抑郁和广泛性焦虑症的精神障碍中的应用26.用于权利要求25的应用的化合物或盐，其中所述的精神障碍是双相性精神障碍27.用于权利要求25的应用的化合物或盐，其中所述的精神障碍是精神分裂症28.用于权利要求25的应用的化合物或盐，其中所述的精神障碍是抑郁29.用于权利要求25的应用的化合物或盐，其中所述的精神障碍是广泛性焦虑症30.药物组合物，包含权利要求1-17任ー项的化合物或盐连同可药用载体和任选的其它治疗成分
专利名称：Mglu2激动剂的制作方法MGLU2激动剂本发明涉及mGlu2激动剂化合物、其特定的前药及它们的盐和溶剂合物，更具体而言，本发明涉及新的4-取代的双环[3.1.0]己烷化合物、其特定的前药及它们的盐和溶剂合物以及该化合物、特定的前药及它们的盐和溶剂合物的药物组合物和治疗用途。L-谷氨酸是中枢神经系统中的主要兴奋性神经递质，称作兴奋性氨基酸。代谢型谷氨酸(mGlu)受体是调节神经元兴奋性的G蛋白偶联受体。神经或精神障碍的治疗已经与mGlu兴奋性氨基酸受体的选择性活化相关。多项研究支持II组mGlu受体(包括mGlu2和/或mGlu3)活化可用于治疗精神分裂症。更具体而言，近期数据显示mGlu2/3受体激动剂具有抗精神病特性并且可以提供精神分裂症治疗的新的供选项。研究显示，mGlu2/3激动剂的抗精神病活性是mGlu2介导的。研究还显示，mGlu2/3激动剂具有抗焦虑、抗抑郁和神经保护特性。因此，mGlu2激动剂可用于治疗精神障碍如双相性精神障碍(也称作躁狂抑郁性障碍)、精神分裂症、抑郁和广泛性焦虑症。W09717952公开了一些4_取代的双环[3. I. 0]己烷化合物，它们被证实是代谢型 谷氨酸受体的拮抗剂或激动剂。W003104217公开了双环[3. I. 0]己烷和杂双环[3. I. 0]己烷化合物，它们被证实是mGluR2受体激动剂化合物的前药形式。过度的谷氨酸能状况(glutamatergic tone)已经牵连在中枢神经系统的多种疾病状态中；然而，在临床实践中缺少有效校正这种病理生理状态的活性剂。特别地，由于缺少具有适当的药物样特性的mGlu2激动剂，尚未实现临床应用。因此，对有效力的有效mGlu2激动剂仍然存在需求。本发明提供了作为新的4-取代的双环[3.1.0]己烷化合物、包括其特定的前药，它们提供了适于临床研发的增加的生物利用度，为有效力的和有效的mGlu2激动剂。本发明的这种新化合物可以解决有效力地和有效地治疗精神障碍如双相性精神障碍、精神分裂症、抑郁和广泛性焦虑症的需求。本发明提供了下式化合物或其可药用盐或该盐的溶剂合物本发明提供了可用于治疗双相性精神障碍、精神分裂症、抑郁和广泛性焦虑症的新的mGlu2激动剂。该新的激动剂通过式子表示。
