专利名称：新型ep4激动剂的制作方法天然PG类各自会与它们的特异性受体结合，并展现出特征性作用。PGI2、PGE2,PGD2, PGF2 α和血栓素A2 (TXA2)各自的受体分别被称为IP、EP、DP、FP和TP。进而，EP进一步具有四个亚型，EP1、EP2、EP3和EP4。这些PG受体在器官和细胞中显示不同的表达模式，即便该受体是在相同细胞中表达，由此所显示的作用也不同。 尽管天然PG类的衍生物会受到原始碳骨架的影响，但它们会随着结构变化而结合至各种受体(非专利文献I和2)。代替前列腺素的C-I位的羧基而具有四唑基的PG衍生物已在下述专利文献1-4、非专利文献2等中被报道。进而，还报道了 7，7-二氟PGI2类及其制造方法(专利文献5和6)。此外，7，7-二氟PGI2类被记载可用作心血管疾病的预防或治疗剂(专利文献5)。7，7- 二氟PGI2类不仅强结合至IP，而且还弱结合至EP1-4 (非专利文献4和5)。然而，选择性EP4激动剂尚未被报道，所述选择性EP4激动剂是7，7- 二氟PGI2类之一，显示出对IP、EP1、EP2和EP3的弱结合亲和力，以及仅强且选择性地与EP4结合。EP4表达于免疫细胞、炎症细胞、消化器官、血管、神经细胞、眼、肾、骨等中，EP4激动剂被研究和开发为免疫疾病、消化道疾病、心血管疾病、心脏疾病、神经疾病、眼科疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、骨疾病等的药剂。该EP4激动剂抑制TNF- α产生、促进IL-10产生、抑制炎症反应和免疫反应，并且被认为可用作预防和/或治疗免疫疾病或炎症疾病，比如自身免疫疾病(即，肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、斯耶格伦氏综合征、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮)、移植后的排斥反应等、哮喘、神经细胞死亡、关节炎、肺损伤、肺纤维化、肺气肿、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、肝病、急性肝炎、肾炎(急性肾炎、慢性肾炎)、肾衰竭、全身炎症反应综合征、败血症、噬红细胞综合征、巨噬细胞活化综合征、斯蒂尔氏病、川崎病、烧伤、全身性肉芽肿、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、透析时的高细胞因子血症、多器官衰竭、休克和银屑病。ΕΡ4激动剂被认为可用于预防和/或治疗动脉硬化，因为其抑制巨噬细胞的活化(非专利文献6)。ΕΡ4激动剂被认为可用作心绞痛或心肌梗塞的预防和/或治疗剂，因为其对心脏缺血-再灌流损伤具有保护作用(非专利文献7)。ΕΡ4激动剂被认为还可用作由脑出血、脑梗塞、蛛网膜下腔出血等造成的脑失调的预防和/或治疗剂，因为其对脑的缺血-再灌流损伤也具有保护作用(非专利文献8)。EP4激动剂被认为还可用作肝的缺血-再灌流损伤的预防和/或治疗剂(非专利文献9)。EP4激动剂被认为可用作青光眼的预防和/或治疗剂，因为其具有降低眼内压作用(非专利文献10)。EP4激动剂被认为还可用于预防和/或治疗肾小球肾炎和糖尿病肾炎，因为EP4大量表达在肾小球中(非专利文献11)。EP4激动剂被认为可用于预防和/或治疗秃头、脱发等，因为EP4还参与头发生长和头发恢复(非专利文献12)。EP4激动剂被认为可用作促宫颈成熟(促进)剂，因为EP4还参与促宫颈成熟(非专利文献13)。 EP4激动剂被认为可用作骨质疏松症的预防和/或治疗剂、或用作骨折的治愈促进剂，因为EP4还参与成骨作用(非专利文献14和15)。因为EP4表达于血管中，EP4激动剂使血管松弛并有助于增大血流量，因而其被认为可用于预防和/或治疗肺动脉高血压、外周动脉闭塞(闭塞性动脉硬化和血栓闭塞性血管炎)以及归因于外周循环障碍的各种症状(伴随于腰椎椎管狭窄的间歇性跛行、下肢麻痹、雷诺氏综合征、勃起功能障碍、痔疮等)(非专利文献16-20)。EP4表达于成纤维细胞中，EP4激动剂被认为促进碱性成纤维细胞生长因子的表达，且可用于促进褥疮和创伤的治愈(非专利文献21)。已报道了 EP4表达于耳蜗中，EP4激动剂还可用于预防和/或治疗由声响诱发的听力障碍(非专利文献22)。消化道的炎症可见于口腔、食道、胃、小肠、大肠和肛门，且包括急性炎症和慢性炎症。粘膜上皮受到物理或化学刺激的影响或者被细菌或病毒感染时会诱发炎症，并取决于该炎症的程度而发生糜烂或溃疡病变。紧张所致的胃酸过度分泌会导致胃炎、胃溃疡或十二指肠溃疡。此外，酒精的过量摄入会引起粘膜血流淤积或者胃动力下降所致的胃酸倒流，因而导致胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡或食道炎。长期服用非留体抗炎药的整形外科患者、类风湿性关节炎患者等会患上药源性胃溃疡或十二指肠溃疡。此外，癌症患者会产生伴随放射疗法而发病的放射性肠炎或者伴随抗癌药物治疗而发病的药源性肠炎。而且，患有结核病、阿米巴痢疾等的患者会产生比如肠结核或阿米巴性结肠炎的感染性肠胃炎。除此以外，还会由于血流阻塞所致的缺血而产生缺血性肠炎等。如果患有消化道炎症的患者的免疫异常，则即使除去了病因，器官的修复仍然受阻而使病症变成慢性。在这些消化道炎症性疾病中，广义上将肠道中有炎症的疾病称为炎症性肠疾病。另一方面,还存在着原因不明的炎症性肠道疾病。溃疡性结肠炎和克罗恩氏病是两种众所周知的疾病，它们是狭义上的炎症性肠疾病。而且，炎症性肠道疾病也包括如肠道白塞氏病和单纯性溃疡的相似疾病。它们是伴随反复的缓解和复发的难治性慢性胃肠道疾病，其中，认为该疾病的主要病因是肠道上皮的防御力下降、或者对进入肠道组织中的肠道细菌的异常肠道免疫反应。溃疡性结肠炎是从直肠开始在大肠粘膜中连续地形成糜烂和溃疡的慢性结肠疾病，其症状包括腹痛、腹泻、血便、发烧等。另一方面，在克罗恩氏病中，可以在从口腔到大肠及肛门的任意消化道中发生病变。该疾病的特征是胃肠道中的不连续纵向溃疡和鹅卵石样外观，其症状包括腹痛、腹泻、发烧、营养物吸收障碍所致的营养不良、贫血等。对于预防和/或治疗消化道炎症性疾病中的炎症，在已知病因的情况下则去除或抑制病因。例如，对胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡等中的炎症使用抗酸剂、抗胆碱剂、组胺H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂等，以抑制胃酸的分泌和作用。另外，对于由非留体抗炎药(其抑制PGE2产生)所诱发的炎症，使用PGE衍生物等以补充PGE2。然而，不使用PGI2衍生物。另一方面，狭义上的炎症性肠疾病的预防或治疗包括药物疗法、营养(饮食)疗法和手术疗法。对于药物疗法，使用5-胺基水杨酸制剂(喷他沙、柳氮磺吡啶)、类固醇(泼尼松龙)、免疫抑制剂(硫唑嘌呤、巯基嘌呤和他克莫司)、抗TNF- α抗体(英夫单抗)等。最近报道了 ΕΡ4激动剂对于炎症性肠疾病有效(非专利文献23-25)。 另外，因为ΕΡ4还参与粘膜保护作用，ΕΡ4激动剂被认为可用于预防和/或治疗比如胃溃疡、十二指肠溃疡等的胃肠道损伤和口腔炎(非专利文献26)。现有技术文献 专利文献 专利文献I:DE 2405255 专利文献 2: WO 03/103664 专利文献3: WO 00/24727 专利文献 4: USP No. 7402605 专利文献 5: JP-A-7-330752 专利文献 6: JP-A-2004-256547 非专利文献 非专利文献 I:Biochim. Biophys. Acta, 1483:285-293 (2000). 非专利文献 2:Br. J. Pharmacol. , 122:217-224 (1997). 非专利文献 3: J. Med. Chem. , 22:1340-1346 (1979). 非专利文献 4: Prostaglandins, 53:83-90 (1997).
非专利文献 5:Br. J. Pharmacol. , 134:313-324 (2001).
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非专利文献 8:NeuroscL Lett.，438:210-215 (2008).
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非专利文献 10:Exp. Eye Res.，89:608-617 (2009).
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非专利文献 18:Am. J. Respir. Crit. Care Med. , 178:188-196 (2008).
非专利文献 19: Spine, 31:869-872 (2006).非专利文献 20:Br. J. Pharmacol. , 136:23-30 (2002)
非专利文献 21:Kobe J. Med.Sci·，47:35-45 (2001).
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非专利文献 24:Scand. J. Immunol. , 56:66-75 (2002).
非专利文献 25: J. Pharmacol. Exp. Ther.，320:22-28 (2007) ·
非专利文献 26:World J. Gastroenterol. , 15:5149-5156 (2009)


发明要解决的技术问题
本发明的目的是提供一种化合物，其是新型前列腺素I2衍生物，代谢稳定性优异，并且选择性地结合至特定的前列腺素受体。用于解决技术问题的方法
为了解决上述问题，本发明人已合成出赋予有氟原子的特异性质的新型PG类，并进行了研究以明确其性质和生理活性。结果，本发明人发现，前列腺酸骨架的C-I位羧基被四唑基取代且键合了两个氟原子的新型7，7- 二氟PGI2衍生物的性质和药理作用优异，令人意外地，尽管其为PGI2衍生物，但其具有选择性EP4激动剂活性并且显著丧失可见于C-I羧酸体中的IP激动剂活性，并且由于该激动剂作用，其是作为药剂的优异化学品，从而完成了本发明。该选择性EP4激动剂可成为降低了经由其它受体的副作用的药剂的活性成分。就本发明人所知，PG的C-I位是四唑基且在PG的C-7位存在两个氟原子的PGI2类的合成例、性质、生理活性等完全未被公开。因此，本发明提供作为选择性EP4激动剂的下式(I)所示的7，7-二氟PGI2衍生物(以下，有时简称为本发明的化合物(I))、其药学上可接受的盐以及含有它们作为活性成分的药剂，并且涉及下述。[I]式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐
,NN 、、N/H⑴
r.J F
I X
/^1 F R、/R2
三了一P3
HuOH.
其中，R1和R2各自独立地为氢原子或碳原子数I至3的直链烷基，R3为氢原子、碳原子数I至4的烷基、烷氧基烷基、芳基、卤素原子或卤代烷基。
[2] [I]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为甲基。[3] [I]或[2]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3为甲基。[4] [I]至[3]的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为氢原子。[5] [I]至[4]的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为甲基，并且R2为氢原子。[6] [1]-[5]的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3为间甲基。[7] [I]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为甲基，R2为氢原子，并且R3为甲基。[8] [I]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢原子，R2为甲基，并且R3为甲基。
[9] 4- [ (Z) - (IS, 5R, 6R, 7R) _6_ [ (IE, 3R, 4RS) -3-羟基-4-(间甲苯基)-I-戊烯基]-7-羟基-2-氧杂-4，4-二氟-二环[3. 3. O]辛烷-3-亚基]-1-(四唑_5_基)丁烷或其药学上可接受的盐。[10] 4- [ (Z) - (IS, 5R, 6R, 7R) _6_ [ (IE, 3R, 4R) -3-羟基 ~4~ (间甲苯基)-I-戊烯基]-7-羟基-2-氧杂-4，4-二氟-二环[3. 3. O]辛烷-3-亚基]-1-(四唑_5_基)丁烷或其药学上可接受的盐。[11] 4- [ (Z) - (IS, 5R，6R, 7R) _6_ [ (IE, 3R, 4S) -3-羟基 ~4~ (间甲苯基)-I-戊烯基]-7-羟基-2-氧杂-4，4-二氟-二环[3. 3. O]辛烷-3-亚基]-1-(四唑_5_基)丁烷或其药学上可接受的盐。[12]药剂，其包含[I]至[11]的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。[13]用于预防或治疗消化道疾病的药剂，其包含[I]至[11]的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。[14] [13]所述的药剂，其中，所述消化道疾病是消化道的炎症性疾病或溃疡性疾病。[15] [14]所述的药剂，其中，所述消化道的炎症性疾病是炎症性肠疾病。[16] [15]所述的药剂，其中，所述炎症性肠疾病是溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。[17] [15]所述的药剂，其中，所述炎症性肠疾病是肠道白塞氏病或单纯性溃疡。[18] [14]所述的药剂，其中，所述消化道的溃疡性疾病是食管炎、食管溃疡、胃炎或胃溃瘍。[19] [18]所述的药剂，其中，所述胃炎或胃溃疡是药物诱发的胃炎或胃溃疡。[20] [19]所述的药剂，其中，所述药物诱发的胃炎或胃溃疡是由非甾体抗炎药诱发的。[21] [18]所述的药剂，其中，所述胃炎或胃溃疡是由酒精诱发的。[22] [14]所述的药剂，其中，所述消化道的溃疡性疾病是小肠溃疡。[23] [22]所述的药剂，其中，所述小肠溃疡是药物诱发的小肠溃疡。[24] [23]所述的药剂，其中，所述药物诱发的小肠溃疡是由非甾体抗炎药诱发的。[25] [22]所述的药剂，其中，所述小肠溃疡是由酒精诱发的。
[26] EP4激动剂，其包含[I]至[11]的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。[27]药剂，其包含[26]所述的EP4激动剂作为活性成分。[28] [27]所述的药剂，其用于预防或治疗涉及EP4的疾病。
[29] [28]所述的药剂，其用于预防或治疗其症状可通过选择性EP4激动剂作用减轻的疾病。[30] [29]所述的药剂，其中，所述其症状可通过选择性EP4激动剂作用减轻的疾病是免疫疾病、心血管疾病、心脏疾病、呼吸道疾病、眼科疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、骨疾病、消化道疾病、神经疾病或皮肤疾病。[31] [30]所述的药剂，其中，所述免疫疾病是肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、斯耶格伦氏综合征、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、移植后的排斥反应、关节炎、全身炎症反应综合征、败血症、噬红细胞综合征、巨噬细胞活化综合征、斯蒂尔氏病、川崎病、透析时的高细胞因子血症、多器官衰竭、休克或银屑病。[32] [30]所述的药剂，其中，所述心血管疾病或心脏疾病是动脉硬化、心绞痛、心肌梗塞、由脑出血造成的脑失调、由脑梗塞造成的脑失调、由蛛网膜下腔出血造成的脑失调、肺动脉高血压、外周动脉闭塞(闭塞性动脉硬化和血栓闭塞性血管炎)或归因于外周循环障碍的各种症状(由腰椎椎管狭窄造成的间歇性跛行或下肢麻痹、雷诺氏综合征、勃起功能障碍、痔疮等)。[33] [30]所述的药剂，其中，所述呼吸道疾病是哮喘、肺损伤、肺纤维化、肺气肿、支气管炎或慢性阻塞性肺疾病。[34] [30]所述的药剂，其中，所述眼科疾病是青光眼或高眼压症。[35] [30]所述的药剂，其中，所述肾脏疾病是肾小球肾炎、糖尿病肾病、IgA肾病或缺血-再灌流肾损伤。[36] [30]所述的药剂，其中，所述肝脏疾病是肝炎、肝病或缺血-再灌流肝损伤。[37] [30]所述的药剂，其中，所述骨疾病是骨质疏松症、骨折或骨切开术后的术后恢复期。[38] [30]所述的药剂，其中，所述神经疾病是神经细胞死亡。[39] [30]所述的药剂，其中，所述皮肤疾病是褥疮或创伤。[40] [28]所述的药剂，其中，所述涉及EP4的疾病是选自秃头、脱发、促宫颈成熟障碍和听力障碍中的疾病。发明效果
本发明提供的新型7，7- 二氟PGI2衍生物可提供一种药剂，其通过肠胃外给药或口服给药而长期维持血药浓度并展现药理作用，并且其用于预防或治疗炎症性肠疾病中的消化道炎症或腹泻或血便的发病、或者用于预防或治疗胃炎或胃溃疡、小肠溃疡等中的溃疡。进而，由于EP4激动剂作用，还可提供一种药剂，其用于预防或治疗免疫疾病、心血管疾病、心脏疾病、呼吸道疾病、眼科疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、骨疾病、消化道疾病、神经疾病、皮肤疾病等。在临床上，对于EP4激动剂可奏效的疾病组来说，本发明的化合物被期待显示相同的功效，同时由于其对循环系统的弱IP激动剂作用，因而对比如出血、低血压、心悸和颜面潮红的副作用的担心降低。特别是，本发明的化合物基于EP4激动剂作用，对于免疫相关的消化道的炎症、药物诱发的消化道粘膜损伤、粘膜再生障碍所致的消化道损伤和治愈延迟、眼科疾病、肾脏疾病和肝脏疾病有效。具体地，该化合物可用于炎症性肠疾病比如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病、酒精性胃炎、胃溃疡和小肠溃疡、肾炎、青光眼、高眼压症、肝炎等。


图IA显示对小鼠血压的效果。图IB显示对小鼠心率的效果。图2A显示对小鼠(BALB/c)DSS结肠炎模型的异常大便的效果。图2B显示对小鼠(BALB/c)DSS结肠炎模型的结肠短缩的效果。图3A显示对小鼠(C57BL/6)DSS结肠炎模型的异常大便的BPS的效果。
图3B显示对小鼠(C57BL/6)DSS结肠炎模型的异常大便的效果。图3C显示对小鼠(C57BL/6)DSS结肠炎模型的结肠短缩的BPS的效果。图3D显示对小鼠(C57BL/6)DSS结肠炎模型的结肠短缩的效果。图4A显示对大鼠DSS结肠炎模型的异常大便的效果。图4B显示对大鼠DSS结肠炎模型的结肠短缩的效果。图4C显示对大鼠DSS结肠炎模型的结肠组织损伤的效果。图5显示对小鼠DSS结肠炎缓解/复发模型的异常大便的效果。图6A显示对小鼠T细胞转入结肠炎模型中大便稠度评分的效果。图6B显示对小鼠T细胞转入结肠炎模型中便潜血评分的效果。图6C显示对小鼠T细胞转入结肠炎模型中体重降低评分的效果。图6D显示对小鼠T细胞转入结肠炎模型中DAI评分的效果。图7显示对大鼠乙醇诱发的胃粘膜损伤模型的胃溃疡的效果。图8显示对大鼠消炎痛诱发的小肠损伤模型的小肠溃疡的效果。图9A显示对大鼠抗Thy-I抗体诱发的肾小球肾炎模型中的尿量的效果。图9B显示对大鼠抗Thy-I抗体诱发的肾小球肾炎模型中的尿蛋白量的效果。图9C显示对大鼠抗Thy-I抗体诱发的肾小球肾炎模型中的相对肾重量的效果。图9D显示对大鼠抗Thy-I抗体诱发的肾小球肾炎模型中的肾组织病理学(总肾小球细胞计数)的效果。图9E显示对大鼠抗Thy-I抗体诱发的肾小球肾炎模型中的肾组织病理学(系膜区)的效果。图9F显示对大鼠抗Thy-I抗体诱发的肾小球肾炎模型中的肾组织病理学(PCNA-阳性肾小球细胞计数)的效果。图10显示对兔眼压的效果。图11显示小鼠伴刀豆球蛋白A诱发的肝炎模型中的预防效果。

本说明书中，“选择性EP4激动剂”意指相对于通常可见于PGI2类中的激动剂作用，对PGI2受体(IP)显示弱的激动剂作用(药理活性)，并且与IP激动剂作用相比对PGE2受体亚型EP4具有显著优异的激动剂作用的化合物。该EP4激动剂作用可以根据下述实施例19中记载的激动剂活性的测定方法来进行测定。该IP激动剂作用可以根据实施例20中记载的方法来进行测定。化合物是否为选择性EP4激动剂可以根据实施例18中记载的测定方法，通过测定同种类种的EP4与IP的结合抑制常数Ki值之比(IP/EP4比率)来进行评价。选择性EP4激动剂的实例包括上述比率不小于5、优选不小于10、更优选不小于50、最优选不小于100的化合物。
本说明书中，“前列腺素I2衍生物”意指基于天然型PGI2，通过有机化学中通常的技术进行结构修饰而得的化合物。以下，对本发明的化合物进行说明。(本发明化合物的定义)
在本说明书中的化合物的命名中，用于表示PG骨架中的位置的数字与前列腺酸骨架中的数字相对应。本说明书中，烷基中的氢原子被取代的基团也被称为取代烷基。这同样适用于其它基团。此外，比如烷基等的“低级”有机基团意指其碳原子数为I至6。“低级”有机基团的碳原子数优选为I至4。“烷基”可以为直链或支链。除非另有说明，否则烷基优选为碳原子数I至6的低级烷基，特别优选为碳原子数I至4的低级烷基。所述烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。“烷氧基”优选为碳原子数I至6的低级烷氧基，特别优选为碳原子数I至4的烷氧基。该烧氧基可以为直链或支链。所述烧氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。“烧氧基烧基”是被烧氧基取代的烧基。该烧氧基烧基中的烧氧基优选为碳原子数I至4的低级烧氧基，且烧氧基烧基的烧基优选为碳原子数I至4的低级烧基。该烧氧基烧基优选为低级烷氧基烷基(即，整个烷氧基烷基的碳原子数为I至6)，更优选碳原子数为I至4的低级烷氧基烷基。所述烷氧基烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲
基、乙氧基乙基等。“芳基”是任选具有取代基的一价芳烃基。作为无取代基的芳基，优选苯基。作为“取代芳基”(具有取代基的芳基)，优选芳基中的一个或多个氢原子被低级烧基、齒素原子、齒代(低级烧基)基、低级烧氧基等取代的芳基。取代芳基的优选实例包括取代苯基，其特别优选的实例包括单卤代苯基(例如，氯苯基、氟苯基、溴苯基等)、(卤代低级烧基)取代苯基(例如，二氣甲基苯基等)、和(低级烧氧基)苯基(例如，甲氧基苯基、乙氧基苯基等)O“卤素原子”为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。“卤代烷基”为烷基中的一个或多个氢原子被卤素原子取代的烷基，优选碳原子数I至6的低级卤代烷基。该卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、五氟乙基、氯甲基、溴甲基等。作为本发明的化合物(I)，从药理活性和物性方面出发，优选下述化合物。S卩，R1和R2各自独立地为氢原子或者碳原子数I至3的直链烷基，且优选各自独立地为氢原子或者甲基。特别优选R1和R2中的一方为氢原子，另一方为甲基。R3为氢原子、碳原子数I至4的烷基、烷氧基烷基、芳基、卤素原子或卤代烷基，且优选为氢原子、碳原子数I至4的烷基、比如甲氧基甲基等的低级烷氧基烷基、比如氯原子、氟原子等的卤素原子、或比如低级氟代烷基等的低级卤代烷基。特别优选氢原子、碳原子数I至4的烷基、氯原子或碳原子数I至4的卤代烷基。作为碳原子数I至4的烷基，优选甲基和乙基，作为碳原子数I至4的卤代烷基，优选三氟甲基。作为R3，最优选氢原子、甲基或三氟甲基。此外，R3可在相对于前列腺素骨架的主链被苯环取代的位置的邻位(O)、间位(m)和对位(P)中的任意位置被取代。特别优选R3在间位Oil)被取代。(本发明的优选化合物的实施方式) 此外，本发明化合物⑴中的R1、R2和R3的优选组合如下。R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氢原子。R1为氢原子，R2为氢原子，R3为甲基。R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氯原子。R1为氢原子，R2为氢原子，R3为三氟甲基。R1为甲基，R2为氢原子，R3为氢原子。R1为甲基，R2为氢原子，R3为甲基。R1为甲基，R2为氢原子，R3为氯原子。R1为甲基，R2为氢原子，R3为三氟甲基。R1为氢原子，R2为甲基，R3为氢原子。R1为氢原子，R2为甲基，R3为甲基。R1为氢原子，R2为甲基，R3为氯原子。R1为氢原子，R2为甲基，R3为三氟甲基。R1为甲基，R2为甲基，R3为氢原子。R1为甲基，R2为甲基，R3为甲基。R1为甲基，R2为甲基，R3为氯原子。R1为甲基，R2为甲基，R3为三氟甲基。此外，上述中的优选组合如下，因为选择性EP4激动剂作用高。R1为甲基，R2为氢原子，R3为甲基。R1为氢原子，R2为甲基，R3为甲基。此外，最优选组合如下。R1为甲基，R2为氢原子，R3为间-甲基。R1为氢原子，R2为甲基，R3为间-甲基。(本发明的化合物(I)的制造方法)
本发明的化合物(I)例如可以基于与本发明人所完成发明相关的JP-A-07-324081和JP-A-08-217772中记载的方法来制造。例如，使用科里内酯(Corey lactone)作为起始原料，首先导入ω链，并通过氟化将该内酯转变为含ω链的二氟科里内酯。然后，通过使用在末端具有四唑基的有机金属试剂的加成反应和脱水反应、或者通过使用在末端具有四唑基的鱗盐的维蒂希反应等，而导入α链单元，并根据需要对羟基进行脱保护，由此可以合成化合物(I)。可选地，以科里内酯作为起始原料通过氟化获得二氟科里内酯。然后，通过使用在末端具有四唑基的有机金属试剂的加成反应和脱水反应、或者通过使用在末端具有四唑基的鱗盐的维蒂希反应等而导入α链单元，导入ω链，并根据需要对羟基进行脱保护，由此可以合成化合物(I)。可选地，化合物(I)还可以通过将JP-A-07-324081中记载的羧酸衍生物的羧基转化为氰基，并将该衍生物转化为四唑衍生物来进行合成。使用下述化学式来具体说明这些制造方法中的代表性方法。·


本发明提供代谢稳定性优异、且选择性地结合至EP4受体的化合物、以及含有其的药剂。已经发现式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐其中，R1和R2各自独立地为氢原子或碳原子数1至3的直链烷基，R3为氢原子、碳原子数1至4的烷基、烷氧基烷基、芳基、卤素原子或卤代烷基，具有不同于已知PGI2类的选择性EP4激动剂作用，因此，含有该化合物的药剂可用于预防和/或治疗免疫疾病、心血管疾病、心脏疾病、呼吸道疾病、眼科疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、骨疾病、消化道疾病、神经疾病、皮肤疾病等。