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专利名称
长效y2受体激动剂制作方法
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发明者
J·奥尔森, J·科弗伊德, R·乔根森, S·奥斯特伽德
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公开日
2012年7月11日
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申请日期
2010年9月17日
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优先权日
2009年9月18日
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申请人
诺和诺德公司
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文档编号
A61K47/48GK102573888SQ201080041228
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关键字
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权利要求
1. 一种PYY类似物或其衍生物，其包含包含具有至少14个碳原子的烷基链的至少一条血清白蛋白结合侧链，其中所述烷基链任选进一步包含远端羧酸或远端四唑基团；和 .选自下述的置换成蛋白质生成或非蛋白质生成氨基酸残基的至少一个氨基酸残基2.根据前述权利要求中任一项的PYY类似物或其衍生物，其中所述蛋白质生成或非蛋白质生成氨基酸残基在选自位置36、35、34、33、32、31、30、四、28、27、26、25、21、20、19和4 或位置33、34、35和36的至少一个位置中3.根据前述权利要求中任一项的PYY类似物或其衍生物，其中所述血清白蛋白结合侧链选自 A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-和 A-C-，其中A-是4.根据前述权利要求中任一项的PYY类似物或其衍生物，其中所述血清白蛋白结合侧链是2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基十九酰氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基或2- -{2-[2-(2-{2-[4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}-乙氧基) 乙酰氨基]-乙氧基}乙氧基)乙酰基5.根据前述权利要求中任一项的PYY类似物或其衍生物，其中所述类似物或衍生物包含式(I)的氨基酸序列一一 Xa&33 一一 一式⑴ 其中Xaa1是Tyr、Wie、Ala、2，3_ 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鸟氨酸、Lys或不存在； ) 是ftx)、Ala、Leu、Wie、羟脯氨酸、2，3-二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鸟氨酸、Lys 或不存在；& 3是116、￥&1、1^11(1-氨基环戊基)羧酸、(1-氨基环己基)羧酸、I-氨基丁酸、2， 3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丁酸、鸟氨酸或Lys ；Xaa4是Lys、Glu,2, 3_ 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鸟氨酸或Lys ； Xaa5是ftx)、2，3- 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鸟氨酸或Lys ； Xaa6是Glu、2，3_ 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鸟氨酸或Lys ； Xaa7是Ala、2，3_ 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鸟氨酸或Lys ； Xaa8是ftx)、Ala、2，3_ 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鸟氨酸或Lys ；Xaa9是Gly、2，3_ 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鸟氨酸或Lys ； Xaa10是Glu、2，3_ 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鸟氨酸或Lys ； Xaa11是Asp、Ala、2，3_ 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鸟氨酸或Lys ； Xaa12是Ala、2，3_ 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鸟氨酸或Lys ； Xaa13是kr、2，3_ 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鸟氨酸或Lys ； Xaa14是Pro或羟脯氨酸；Xaa15是Glu、2，3_ 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鸟氨酸或Lys ； Xaa16是Glu、2，3_ 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鸟氨酸或Lys ； Xaa17是Leu、Val、lie、高亮氨酸、正亮氨酸、(1_氨基环戊基)羧酸、(1_氨基环己基) 羧酸或ι-氨基丁酸；Xaa18是Asn、2，3_ 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鸟氨酸或Lys ；Xaa19是Arg、Ala、2，3_ 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鸟氨酸或Lys ；Xaa20是Tyr、Ala、W!e、3-吡啶基丙氨酸、2，3_ 二氨基丙酸、2，4- 二氨基丁酸、鸟氨酸或Lys ；& 21是171~413、^^、3-吡啶基丙氨酸、2，3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丁酸、鸟氨酸或Lys ；Xaa22是Ala、2，3_ 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鸟氨酸或Lys ； Xaa23是kr、2，3_ 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鸟氨酸或Lys ； 叙知是Leu、lie、Val、高亮氨酸、正亮氨酸、(1_氨基环戊基)羧酸、(1_氨基环己基) 羧酸、I"氨基丁酸、2，3- 二氨基丙酸、2，4- 二氨基丁酸、鸟氨酸或Lys ；Xaa25是Arg、Ala、HiS、Tyr、氨基异丁酸、2，3- 二氨基丙酸、2，4- 二氨基丁酸、鸟氨酸或Lys ；Xaa26是His、Arg、2，3- 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、鸟氨酸或Lys ； Xaa27是Tyr、Ala、Wie、高Phe或3_吡啶基丙氨酸、2，3_ 二氨基丙酸、2，4_ 二氨基丁酸、 鸟氨酸或Lys ；是Ile、Val、LeU、高亮氨酸、正亮氨酸、(1_氨基环戊基)羧酸、(1_氨基环己基) 羧酸、氨基异丁酸、I"氨基丁酸、2，3- 二氨基丙酸、2，4- 二氨基丁酸、鸟氨酸或Lys ； Xaa29是Asn、Gin,2, 3- 二氨基丙酸、2，4- 二氨基丁酸、鸟氨酸或Lys ； Xaa3tl是Met、Leu、Val、lie、高亮氨酸、氨基异丁酸、正亮氨酸、(1_氨基环戊基)羧酸、 (1-氨基环己基)羧酸、I"氨基丁酸、2，3- 二氨基丙酸、2，4- 二氨基丁酸、鸟氨酸或Lys ；Xaa31是LeiuVal、Ile、氨基异丁酸、高亮氨酸、正亮氨酸、(1_氨基环戊基)羧酸、(1_氨基环己基)羧酸、I"氨基丁酸、2，3- 二氨基丙酸、2，4- 二氨基丁酸、鸟氨酸或Lys ； Xaa32是kr、Thr,2, 3- 二氨基丙酸、2，4- 二氨基丁酸、鸟氨酸或Lys ； )(胁33是Arg、N-甲基Arg、甲基赖氨酸、二甲基赖氨酸、三甲基赖氨酸、2-氨基-3-胍基-丙酸、2-氨基-4-胍基-丁酸、单甲基精氨酸、二甲基精氨酸、O-胍基-乙氨基)-乙酸、(3-胍基-丙氨基)-乙酸、胍基-丁氨基)_乙酸、2-氨基-3-(1-甲脒基-吡咯烷-2-基)_丙酸、2-氨基-4-(2-氨基-嘧啶-4-基)_ 丁酸、2-氨基-3-(4-胍基-苯基)-丙酸或氨基-(1-甲脒基-哌啶-4-基)-乙酸；父& 4是6111、六811、圯8、1^0、^甲基Gin、β-高Gin、(2-氨基甲酰-乙氨基)-乙酸、N-甲基Asn或N-甲基His ；& 35是六印、N-甲基Arg、甲基赖氨酸、二甲基赖氨酸、三甲基赖氨酸、2-氨基-3-胍基-丙酸、2-氨基-4-胍基-丁酸、单甲基精氨酸、二甲基精氨酸、O-胍基-乙氨基)-乙酸、(3-胍基-丙氨基)-乙酸、胍基-丁氨基)_乙酸、2-氨基-3-(1-甲脒基-吡咯烷-2-基)_丙酸、2-氨基-4-(2-氨基-嘧啶-4-基)_ 丁酸、2-氨基-3-(4-胍基-苯基)-丙酸或氨基-(1-甲脒基-哌啶-4-基)-乙酸；Xa^5是Tyr、Phe, N-甲基Tyr、C-α -甲基Phe、3_吡啶基丙氨酸或(4_羟基-苄氨基)_乙酸；其中Xaa33、Xaa34> Xaa35和Xaasi中的至少一个选自Xaa33是N-甲基Arg、甲基赖氨酸、二甲基赖氨酸、三甲基赖氨酸、2_氨基-3-胍基-丙酸、2-氨基-4-胍基-丁酸、单甲基精氨酸、二甲基精氨酸、(2-胍基-乙氨基)-乙酸、(3-胍基-丙氨基)-乙酸、(4-胍基-丁氨基)-乙酸、2-氨基-3-(1-甲脒基-吡咯烷-2-基)-丙酸、2-氨基-4-(2-氨基-嘧啶-4-基)_ 丁酸、2-氨基-3-(4-胍基-苯基)_丙酸或氨基-(1-甲脒基-哌啶-4-基)-乙酸；叙知是^甲基Glru β-高Glru (2-氨基甲酰-乙氨基)-乙酸、N-甲基Asn或N-甲基 His ；Xaa35是N-甲基Arg、甲基赖氨酸、二甲基赖氨酸、三甲基赖氨酸、2_氨基-3-胍基-丙酸、2-氨基-4-胍基-丁酸、单甲基精氨酸、二甲基精氨酸、(2-胍基-乙氨基)-乙酸、(3-胍基-丙氨基)-乙酸、(4-胍基-丁氨基)-乙酸、2-氨基-3-(1-甲脒基-吡咯烷-2-基)-丙酸、2-氨基-4-(2-氨基-嘧啶-4-基)_ 丁酸、2-氨基-3-(4-胍基-苯基)_丙酸或氨基-(1-甲脒基-哌啶-4-基)-乙酸；) 是N-甲基Tyr、C-a-甲基W!e、3-吡啶基丙氨酸或(4_羟基-苄氨基)-乙酸6.根据前述权利要求中任一项的PYY类似物或其衍生物，其中是N-甲基Arg、甲基赖氨酸、二甲基赖氨酸、三甲基赖氨酸、2-氨基-3-胍基-丙酸、2-氨基-4-胍基-丁酸、 单甲基精氨酸、二甲基精氨酸、(2-胍基-乙氨基)-乙酸、(3-胍基-丙氨基)-乙酸、(4-胍基-丁氨基)_乙酸、2-氨基-3-(1-甲脒基-吡咯烷-2-基)-丙酸、2-氨基-4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-丁酸、2-氨基-3- (4-胍基-苯基)-丙酸或氨基-(1-甲脒基-哌啶-4-基)-乙酸7.根据前述权利要求中任一项的PYY类似物或其衍生物，其中& 34是Pro、N-甲基 Gln, β-高Glru (2-氨基甲酰-乙氨基)-乙酸、N-甲基Asn或N-甲基His8.根据前述权利要求中任一项的PYY类似物或其衍生物，其中是N-甲基Arg、甲基赖氨酸、二甲基赖氨酸、三甲基赖氨酸、2-氨基-3-胍基-丙酸、2-氨基-4-胍基-丁酸、 单甲基精氨酸、二甲基精氨酸、(2-胍基-乙氨基)-乙酸、(3-胍基-丙氨基)-乙酸、(4-胍基-丁氨基)_乙酸、2-氨基-3-(1-甲脒基-吡咯烷-2-基)-丙酸、2-氨基-4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-丁酸、2-氨基-3- (4-胍基-苯基)-丙酸或氨基-(1-甲脒基-哌啶-4-基)-乙酸9.根据前述权利要求中任一项的PYY类似物或其衍生物，其中) 是N-甲基Tyr、 C- α -甲基Phe,3-吡啶基丙氨酸或羟基-苄氨基)_乙酸10.根据前述权利要求中任一项的PYY类似物或其衍生物，其中) 和) 不存在或Xaa1、Xaa2、Xaa3 禾口 Xaa4 不存在11.根据前述权利要求中任一项的PYY类似物或其衍生物，其中所述类似物或衍生物选自 SEQ ID NO 3、SEQ ID NO 4、SEQ ID NO 5、SEQ ID NO 6、SEQ ID NO 7、SEQ ID NO 8,SEQ ID NO 9,SEQ ID NO 10,SEQ ID NO 20、SEQ ID NO 21、SEQ ID NO 22、SEQ ID NO 25、SEQ ID NO 26, SEQ ID NO 29、SEQ ID NO 30, SEQ ID NO 33 禾口 SEQ ID NO 3512.根据前述权利要求中任一项的PYY类似物或其衍生物，其中与人PYY(1_36)或人 PYY(3-36)相比，所述类似物或衍生物针对C末端蛋白酶解分解具有改善的稳定性，所述分解降低所述类似物或衍生物的功能性，其中所述功能性通过如本文描述的测定(IV)、测定 (I)或测定(V)进行确定13.根据前述权利要求中任一项的PYY类似物或其衍生物，其中所述类似物或衍生物不包含衍生化基团，并且其中所述类似物或衍生物不是[N-甲基 Arg33] PYY (3-36)，[N-甲基 Gln34]PYY (3-36)，[N-甲基 Arg35] PYY (3-36)，[N-甲基 Tyr36] PYY (1-36)，或[N-甲基 Tyr36]PYY (3-36)14.根据前述权利要求中任一项的PYY类似物或其衍生物，其中所述类似物或衍生物选自 SEQ ID NO =IUSEQ ID NO 13,SEQ ID NO 16,SEQ ID NO 17,SEQ ID NO 18,SEQ ID NO 19, SEQ ID NO 23, SEQ ID NO 24, SEQ ID NO 28, SEQ ID NO 32 禾口 SEQ ID NO 3415.根据前述权利要求中任一项的PYY类似物或其衍生物，用于治疗响应Y受体调节的病状，例如肥胖、肥胖相关疾病例如食物摄入的减少或糖尿病16.一种组合物，其包含如前述权利要求中任一项中定义的PYY类似物或其衍生物和至少一种药学赋形剂
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技术领域
本发明涉及治疗性肽的领域，即新的持久肽类似物例如肽YY(PYY)类似物及其衍生物，其中所述类似物或衍生物包含选自下述在肽中的至少一种改变针对蛋白酶解分解稳定化所述肽类似物的置换、缺失、插入和修饰
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背景技术
专利名称：长效y2 受体激动剂的制作方法肽酪氨酸-酪氨酸(PYY)在用餐过程中由远端小肠和结肠中的L细胞释放。已知 PYY具有在GI道中的外周作用并且也在中枢充当饱腹感信号。PYY作为ΡΥΥ(1-36)释放， 但切割为构成约50%循环PYY的PYY(3-36)。在体内主要负责降解成ΡΥΥ(3_36)的酶是二肽基肽酶IV(DPP IV)。PYY(3-36)通过蛋白酶和其他清除机制被快速消除。PYY(3-36)的半衰期据报道在猪中是<30分钟。因此，PYY展示亚最佳药物代谢动力学性质，且必须至少每天施用一次，以便发挥疗效。虽然hPYY(1-36)以极少选择性激活Yl、Y2和TO受体，但DPPIV加工的hPYY(3-36) 展示对于Y2受体增加的选择性，虽然保留了某些Yl和TO亲和力。已知Y2受体激活减少食欲和食物摄入，而Yl和TO受体激活导致食欲和食物摄入中的增加。此外，Yl和TO受体激活可以增加血压。PYY通过Y2受体发信号并且关于与Y2受体结合的决定簇主要定位于肽的C末端部分。相应地，PYY的C末端部分中的变化涉及疗效丧失的危险。基于这些肽中的一些在动物模型和人中证实的作用和基于肥胖的人具有PYY的低基础水平以及这种肽较低的用餐应答的事实，已建议将PYY用于在肥胖和相关疾病的治疗中使用。此外，Y2激动剂已证实在胃肠(GI)道中具有抗分泌和促吸收效应。已提出了 Y2激动剂在许多胃肠病症治疗中的潜在用途。关于响应Y2受体调节的病状例如肥胖和肠分泌过多的治疗，将希望使用持久的 Y2受体选择性激动剂，例如持久的PYY。PYY(3-36)的相对短半衰期限制这种肽的治疗用途，因为稳定暴露水平将要求频繁给药，这对于患者将是非常不方便的。生物活性肽需要在刺激其分别受体后被灭活。循环肽的灭活途径包括通过细胞表面或可溶性血浆肽酶的降解以及其他类型的清除机制。通过蛋白酶的所述降解由一组蛋白酶完成，包括调节肽的受体选择性的高度专门化肽酶以及负责完全肽灭活的广泛特异性肽酶。在所述清除机制中，肾清除是对于PYY去除是最重要的，虽然在某些情况下肝清除起重要作用，同时对于大多数肽和蛋白质，不存在通过出汗和呼吸的清除。相应地，希望延长PYY 的体内半衰期。为了延长PYY的半衰期，该肽可以附着至较大的蛋白质例如白蛋白。对于响应Y受体调节的病状例如肥胖的治疗，使用这样的PYY类似物将是有吸引力的，其激活Y受体亚型Y2并且重要的是还展示持久的药物代谢动力学性质，并且像这样可以用于具有比人PYY例如人PYY(3-36)更低施用频率的给药方案中。在人中，已将恶心和呕吐描述为关于用Y2受体激动剂治疗的剂量限制性不利事件。已描述了在其中可以观察到施用的正面治疗效应而无任何不利事件的治疗窗，对于Y2 受体激动剂是狭窄的。此外，动物研究暗示慢性暴露是获得最佳疗效必需的。由于在临床上对于PYY治疗描述的窄治疗窗，希望获得与人ΡΥΥ(1-36)、人PYY(3-36)或具有等同于所述衍生物那种的血清白蛋白结合侧链的人PYY (3-36)相比，具有改善的药物代谢动力学性质的PYY类似物或其衍生物。所述改善的药物代谢动力学性质将允许在治疗窗内更佳的滴定和/或使得能够避免多重每日施用。发明概述在一个实施方案中，本发明涉及与人PYY(1-36)或人ΡΥΥ(3_36)相比，针对降低所述类似物或衍生物的功能性的C末端蛋白酶解分解具有改善稳定性的PYY类似物或其衍生物，其中所述功能性通过如本文描述的测定(IV)、测定(I)或测定(V)进行确定。在一个实施方案中，本发明涉及PYY类似物或其衍生物，其包含i.包含具有至少14个碳原子的烷基链的至少一条血清白蛋白结合侧链，其中所述烷基链任选进一步包含远端羧酸或远端四唑基团；和ii.选自下述的置换成蛋白质生成(proteinogenic)或非蛋白质生成氨基酸残基的至少一个氨基酸残基本发明涉及PYY类似物或其衍生物，其包含选自置换、插入、缺失和修饰的至少一个改变和包含具有至少14个碳原子的烷基链的任选血清白蛋白结合侧链。此外，本发明涉及关于此的组合物和治疗响应Y2受体调节的病状的方法。
