肽glp-2激动剂制作方法_克劳迪奥·丹尼尔·施泰加特专利（激动剂,glp）-早鸽网

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肽glp-2激动剂制作方法

专利名称

肽glp-2激动剂制作方法
发明者

克劳迪奥·丹尼尔·施泰加特, 卡齐米日·维希涅夫斯基, 哈维尔·苏埃拉斯-迪亚斯, 姜广成, 皮埃尔·里维尔, 苏达尔科迪·阿拉加萨米
公开日

2012年10月3日
申请日期

2010年10月21日
优先权日

2009年10月23日
申请人

辉凌公司
文档编号

A61K38/00GK102711802SQ201080047813
关键字

激动剂 glp
权利要求

1.式I的化合物2.权利要求I的化合物,其中R6和f不能导致L-Asn3.权利要求I的化合物,其中R7和g不能导致L-Asn4.权利要求I的化合物,其中R5和e形成Nle5.权利要求I的化合物，其中R6与f的组合和R7与g的组合不能都导致选自由以下组成的组的氨基酸Gly、L_Ala、L-Asn> L_Gln、L-Ser> L-Phe> L-Leu> L_Ile、L-Val 和 L_His6.权利要求I的化合物，其中R1是H，a是0，R2是7.前述权利要求中任一项的化合物，其中X2、X3和X4都不存在8.权利要求1-6中任一项的化合物，其中X2、X3和X4都存在9.前述权利要求中任一项的化合物，其中与R6的侧链形成的氨基酸处于D构型10.前述权利要求中任一项的化合物，其中Z是NH2或0H11.权利要求1-9中任一项的化合物,其中Z是NR9Rki并且R9和Rki中的一个是氢12.前述权利要求中任一项的化合物，其中c是O和R3是H13.权利要求1-6中任一项的化合物，其中e是3,R5是甲基，f是1，R6是苯基，g是I，R7是异丙基，X2是lie, X3是Thr, X4是Asp而Z是NH2或0H14.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R3是氢，c是0，R5是甲基，e是3，R6是苯基或2-噻吩基，f是1，R7是苯基或异丙基，g是1，R8是H或-CH(OH)-CH3并且h是O或I15.权利要求I或14的化合物，所述化合物选自由以下组成的组 His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-IIe-Asn-Trp-Leu-IIe-Gln-Thr-Lys-NH2,His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-IIe-Asn-Trp-Leu-IIe-Gln-Thr-Lys-NH2,His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-IIe-Asn-Trp-Leu-IIe-Gln-Thr-Lys-IIe-Thr-Asp-NH2,His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-IIe-Thr-Asp-NHEt，His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-IIe-Thr-Asp-NH-4-Pie,His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-IIe-Thr-Asp-NH-((CH2) 20) 4_ (ch2)2-co-nh2，His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-AIa-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2- ((CH2)20) 3- (CH2) 3-nhco-ch2-o-ch2-co-nh2，和 His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-异丁基16.权利要求I或14的化合物，所述化合物选自由以下组成的组 His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH，His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-AIa-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2- ((CH2)20) 3- (CH2) 3-nhco-ch2-o-ch2-conh2，His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-AIa-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2- ((CH2)20) 3- (CH2) 3-NHC0-CH2-0-CH2-C0NH- ((CH2) 20) 6- (CH2) 2_C0NH2His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Thr-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-IIe-Thr-Asp-NH2,His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-IIe-Thr-Asp-NH2,His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH，和His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-IIe-Thr-Asp-NH2o17.权利要求14的化合物，其中X2是lie，X3是Thr并且X4是Asp18.权利要求14的化合物，其中X2、X3和X4都存在19.权利要求14的化合物，其中Z是OH或NH220.权利要求14的化合物，其中Z是NR9Rw且R9是氢，并且Rki是芳烷基或烷基21.药物组合物,其包含权利要求I至20中任一项的化合物22.药物组合物，其包含与药用辅剂、稀释剂或载体结合的作为活性成分的权利要求I至20中任一项的化合物23.一种治疗由以下组成的组中的一种疾病的方法胃肠损伤、腹泻疾病、肠功能不全、酸导致的肠损伤、精氨酸缺乏、特发性精子减少症(hypospermia)、肥胖症、乳糜泻、分解代谢疾病、化疗诱导的肠炎、发热性中性粒细胞减少症(febrile neutropenia)、糖尿病、肥胖症、脂肪吸收障碍、脂肪泻、自身免疫性疾病、食物过敏、胃溃疡、低血糖症、胃肠屏障障碍、败血症、细菌性腹膜炎、烧伤导致的肠损伤、减小的胃肠动力、炎性肠病、肠衰竭、化疗相关的菌血症、肠外伤、肠缺血、肠系膜缺血、肠易激综合征、短肠综合征、营养不良、坏死性小肠结肠炎、坏死性胰腺炎、新生儿喂养不耐受、NSAID导致的胃肠损伤、营养不足、全肠外营养对胃肠道的损伤、新生儿营养不足、辐射导致的肠炎、辐射导致的肠损伤、粘膜炎、囊炎、缺血和卒中，所述方法包括向需要其的动物患者给药治疗有效量的根据权利要求I至20中任一项的化合物，其中动物包括人24.权利要求23的方法，其中炎性肠病包括局限性回肠炎或溃疡性结肠炎25.一种方法，所述方法用于调节食欲；增强、刺激或加速体重减轻；增强、刺激或加速胃弛缓；控制葡萄糖水平；增强、刺激或加速饥饿饱腹感；增强肠免疫功能；增强、刺激或加速肠伤口愈合；增强、刺激或加速青少年体重减轻；增强、刺激或加速体重减轻；增强、刺激或加速新生儿肠发育；增强、刺激或加速胎儿或新生儿发育；预防肠癌；增强或刺激粘膜完整性；最小化、减轻或防止肠内细菌迁移；增强、刺激或加速术后肠恢复；防止炎性肠病的复发；或达到或维持能量体内平衡，所述方法包括向需要其的动物患者给药治疗有效量的根据权利要求I至20中任一项的化合物，其中动物包括人26.权利要求25的方法，其中炎性肠病包括局限性回肠炎或溃疡性结肠炎27.一种治疗由抑郁、自闭症、骨质疏松和创伤性脑损伤组成的组中的一种疾病的方法，所述方法包括向需要其的动物患者给药治疗有效量的根据权利要求I至20中任一项的化合物，其中动物包括人28.一种增强、刺激或加速星形胶质细胞再生或增强、刺激或加速中枢神经系统的修复或生长的方法；所述方法包括向需要其的动物患者给药治疗有效量的根据权利要求I至20中任一项的化合物，其中动物包括人29.根据权利要求I至20中任一项的化合物在制备用于治疗由以下组成的组中的一种疾病的药物中的用途胃肠损伤、腹泻疾病、肠功能不全、酸导致的肠损伤、精氨酸缺乏、特发性精子减少症、肥胖症、乳糜泻、分解代谢疾病、化疗诱导的肠炎、发热性中性粒细胞减少症、糖尿病、肥胖症、脂肪吸收障碍、脂肪泻、自身免疫性疾病、食物过敏、胃溃疡、低血糖症、胃肠屏障障碍、败血症、细菌性腹膜炎、烧伤导致的肠损伤、减小的胃肠动力、炎性肠病、肠衰竭、化疗相关的菌血症、肠外伤、肠缺血、肠系膜缺血、肠易激综合征、短肠综合征、营养不良、坏死性小肠结肠炎、坏死性胰腺炎、新生儿喂养不耐受、NSAID导致的胃肠损伤、营养不足、全肠外营养对胃肠道的损伤、新生儿营养不足、辐射导致的肠炎、辐射导致的肠损伤、粘膜炎、囊炎、缺血和卒中30.权利要求29的用途，其中炎性肠病包括局限性回肠炎或溃疡性结肠炎31.根据权利要求I至20中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于调节食欲；增强、刺激或加速体重减轻；增强、刺激或加速胃弛缓；控制葡萄糖水平；增强、刺激或加速饥饿饱腹感；增强肠免疫功能；增强、刺激或加速肠伤口愈合；增强、刺激或加速青少年体重减轻；增强、刺激或加速体重减轻；增强、刺激或加速新生儿肠发育；增强、刺激或加速胎儿或新生儿发育；预防肠癌；增强或刺激粘膜完整性；最小化、减轻或防止肠内细菌迁移；增强、刺激或加速术后肠恢复；防止炎性肠病的复发；或达到或维持能量体内平衡32.权利要求31的用途，其中炎性肠病包括局限性回肠炎或溃疡性结肠炎33.根据权利要求I至20中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由抑郁、自闭症、骨质疏松和创伤性脑损伤组成的组中的一种34.根据权利要求I至20中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于增强、刺激或加速星形胶质细胞再生或增强、刺激或加速中枢神经系统的修复或生长
技术领域

本发明涉及对GLP-2受体具有激动剂活性的新化合物,包含这些化合物的药物组合物，以及所述化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途
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法律状态

专利名称：肽glp-2激动剂的制作方法胰高血糖素样肽2(GLP_2)是33个氨基酸的胃肠(GI)激素，其由小肠和大肠中的肠内分泌细胞产生并在进餐后被释放到循环中。GLP-2也表达在大脑皮层和星形胶质细胞中。GLP-2通过特异性的GLP-2受体来执行其生物学响应。GLP-2来源于被激素原转变酶(PC) 1/3加工的胰高血糖素原。此加工还产生GLP-1、肠高血糖素和泌酸调节肽。当在胰腺的α细胞中被PC 2加工时，对胰高血糖素原的加工产生胰高血糖素。总体上，GLP-2协调广泛多样的重要GI响应，包括粘膜营养作用和肠吸收的增加以及营养素同化(Lovshin, J.和 D. J. Drucker, Ped. Diabetes (小儿糖尿病)，I (I)49-57,2001);消炎活性；粘膜愈合和修复；对细菌的肠渗透性降低；以及肠系膜血流増加(Bremho lm, L.等 Scan. J. Gastro.(斯堪的纳维亚胃肠病学杂志)44 (3) :314-319, 2009)。预期这种性质在多种病症中提供治疗性效果。从出生前开始GLP-2在肠中起作用。对人类和动物新生儿和婴儿的大量研究已经发现了 GLP-2在肠发育中的作用。发现在出生时GLP-2以可与成人禁食水平相比的水平存在于人脐带血中(Bode, S.等Neonatology (新生儿科学)91 (I) 49-53，2007)。GLP-2响应于喂养而分泌并且认为对于人类新生儿GLP-2分泌的机制在24周时建立(Yoshikawa，H.等Pediatrics Intl.(国际儿科学)48(5) :464_469，2006)。GLP-2和其他胰高血糖素原来源的肽在正常肠发育和营养素处理中起作用(Amin，H.等Pediatrics (儿科学)121 (I)el80-el86，2008)。也已经确定在具有喂养不耐受的早产婴儿中GLP-2水平下降。因此，GLP-2对这种早产婴儿可以具有治疗性效果(Ozer，E. A.，等J. Trop. Pediatr (儿科营养学杂志).55 (4) =276-277, 2009)。坏死性小肠结肠炎(NEC)是另ー种与早产儿相关的病症，而GLP-2与使大鼠和猪免受NEC相关(Izumi，H.等J. Nutr.(营养学杂志)139 (7) =1322-1327,2009 以及 Sangild，P. T.等 Gastroenterology.(胃肠病学)130 (6) : 1776-1792，2006)。肠胃外喂养的新生猪遭受精氨酸缺乏。接受额外GLP-2输注的小猪显示改善的精氨酸合成水平以及粘膜质量和小肠中绒毛高度的改善(Urschel，K. L.等J. Nutr.(营养学杂志)137 601-606,2007)。对于患有多种肠病(包括肠的损伤和功能不全)的患者，GLP-2可以具有治疗益处。具体地，据建议可以通过使用GLP-2的治疗来改善涉及吸收障碍、炎症和/或粘膜损伤的疾病。对GLP-2的治疗益处给出综述的综述文章包括Ziegler，T. R.等J Parenter.Enteral Nutr.(肠外和肠内营养学杂志)23 (6 増刊)S174-S183,1999 ；Drucker, D. J.等J Parenter. Enteral Nutr. 23 (肠外和肠内营养学杂志)(5 増刊):S98_100，1999 ;以及Estall 和 Drucker, Ann. Rev. Nutr.(营养学年鉴)26 :391-411, 2006。炎症是结肠炎的症状，并且已经发现甚至在炎症消退后仍持续的肠的功能变化包括 GLP-2 免疫反应性 L 细胞的增加(Lomax, A. E.等 Am. J. Physiol. Gastrointest. LiverPhysiol.(美国胃肠和肝生理学杂志)292 :G482_G491，2007)。用GLP-2治疗患有结肠炎的小鼠导致体重减轻反转，白介素-I表达的減少，以及结肠长度、隐窝深度和粘膜面积的增カロ。这表明GLP-2甚至在肠的活性炎症的存在下也可以促进肠的愈合(Drucker, D. J.等Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.(美国胃肠和肝生理学杂志)276 (I)G79-G91，1999)。乳糜泻也涉及肠的炎症。对患有乳糜泻的人类的研究表明对于患有乳糜写的患者，GLP-2可以是粘膜愈合机制的一部分(Caddy, G. R.等Eur. J. Gastroenterol.Hepatol.(欧洲胃肠学和肝脏学杂志)18 (2) : 195-202，2006)。在用GLP-2治疗后，患有结肠炎的小鼠显示降低的炎症。此外，消炎活性的机制是GLP-2激活细胞因子信号传导抑制蛋白(SOCS) 3 途径(Ivory, C. P. A.等 Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.(美国胃肠和肝生理学杂志)295 :G1202-G1210，2008.)。因为S0CS3可以參与肿瘤抑制(Lund，P. K.和 R. J. Rigby, Gastroenterology (胃肠学)131 (I) :317-319, 2006)，所以 GLP-2 对S0CS3途径的激活显示GLP-2可能对肠癌具有预防作用。、小肠上皮层的屏障功能与多种疾病相关。实例包括败血症和细菌性腹膜炎。GLP-2降低小肠上皮层的渗透性并且减少小肠中的隐窝和绒毛中的细胞凋亡(Lovshin和Drucker)。GLP-2对上皮层屏障功能的保护性作用显示在中国的烧伤患者中(Wang,S.L. Zhonghua Shao Shang Za Zhi 24(5) :396-9, 2008.)。在急性胰腺炎中，有普遍的炎症反应并且肠渗透性増加，导致通过肠上皮的细菌转运的增加。用GLP-2治疗患有急性胰腺炎的大鼠降低了肠的渗透性(Kouris,G. J.等Am. J. Surgery (美国外科学杂志)181 (6)571-575,2001)。此外，向患有急性胰腺炎的小鼠给药GLP-2改善了肠的免疫学功能(Kong，L.S.等 Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 21(2) : 103-106，2009)。通过使用 GLP-2治疗同样改善了小鼠中的应激诱导的肠屏障功能减弱(Cameron, H. L.和Μ· H. Perdue. JPharmacol Exp Ther.(药理学实验治疗杂志)314 (I) =214-220, 2005) 具体地，已经确定使用GLP-2的治疗通过作用于细胞旁路途径和跨细胞途径来改善屏障功能(Benjamin，Μ. Α.等Gut (肠)47 :112-119,2000.) ο在速发型超敏反应和晚期变应性炎症中也涉及减弱的屏障功能(Cameron,H. L.等Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.(美国胃肠和肝生理学杂志)284(6) G905-G912,2003)。糖尿病和肥胖症小鼠的肠屏障功能被损害，导致在这种小鼠中的代谢障碍。在这种小鼠中，増加的内源性GLP-2生产导致肠屏障功能的改善(Cani，P. D.等 Gut (肠)58 :1091-1103，2009)。已经显示GLP-2使年老者的吸收障碍(被认为导致该群体的营养不良)反转(Drozdowski, L.和 A. B. R. Thomson, World J. Gastroenterol.(世界胃肠学杂志)12 (47)7578-7584,2006) XLP-2同样调节肠中对脂质的吸收以及富含甘油三酯脂蛋白的装配和从肠上皮细胞的分泌(Hsieh’J.等 Gastroentorology (胃肠学)137 (3) :997_1005，2009)。在GLP-2给药期间，在人中脂质的肠吸收增加，其证据是餐后血浆甘油三酯和游离脂肪酸浓度增加(Meier, J.J.等 Gastroenterology (胃肠学)130 (I) :44-54, 2006)。这些结果提示了GLP-2作为对脂肪泻的疗法。因为肠分泌GLP-2以响应于食物摄入，所以当患者不经肠摄入能量吋，GLP-2的缺乏可以导致肠中的多种副作用。肠中的功能障碍经常伴随癌症和和它的治疗。在经受癌症治疗的儿童中，据显示如果能量摄入是经过肠道的，则GLP-2分泌保持正常(Andreassen，B. U.等 J. Ped. Gastroenterol. Nutr.(儿童胃肠学营养学杂志)40 (I) :48-53, 2005)。在肠未完全发育的早产儿中，喂养通常是大部分在肠胃外的，并且有一定的肠内喂养以促进肠的发育。GLP-2的分泌对于所述发育是重要的，并且已经确定40%的总营养摄入应当是经肠的以保证正常的粘膜增埴和生长(Burrin,D. G.等Am. J. Clin. Nutr.(美国临床营养学杂志)71 (6) :1603-10,2000)。在完全肠胃外营养(TPN)方面对大鼠的研究显示TPN导致肠粘膜的发育不全，肠粘膜的发育不全又与免疫反应的减弱以及从肠到肠系膜淋巴结、肝和脾的细菌迁移的增加有关。给药 GLP-2 防止此副作用(Chance,ff. T.等 Am. J. Gastrointest. Liver Physiol.(美国胃肠学和肝生理学杂志)273 :G559-G563，1997 ；Chance, ff. T.等，P印tides(肽)，27(4) :883-892,2006 ;以及 Kaji，T.等 Eur. J. Pharmacol.(欧洲药理学杂志)596 (1-3)138-145)。GLP-2已经显示出參与葡萄糖调节并且可以用于治疗糖尿病和低血糖症两者。DeHeer等证明GLP-2刺激大鼠胰岛中的胰高血糖素分泌(Diabetologia 50(10) =2135-2142, 2007)。胰高血糖素又使血糖水平升高。Wideman等已经显示通过将小鼠α细胞中PC的表达从PC2变为PC1/3，加工胰高血糖素原以产生PC 1/3的产物，(GLP_1、GLP_2、泌酸调节妝)而不是膜闻血糖素。因此，作者提不了 GLP-2在治疗糖尿病中的用途(Diabetes (糖尿病)56 (11) :2744-2752,2007 以及 Mol. Ther.(分子疗法)17(1) : 191-198，2008)。GLP-2具有在治疗短肠综合征(SBS)和相关的病症(包括肠衰竭)中的用途。用GLP-2治疗SBS患者两年显示多种量度的改善，包括改善的肾功能、粪便重量的降低以及以较低的ロ服摄入维持肠流体和电解质吸收(Jeppesen,P. B.等Gastroenterology Researchand Practice (胃肠学研究和实践)，2009，文章616054)。在经受用于治疗SBS的连续横位肠成形术(serial transverse enteroplasty) (STEP)的大鼠中，与患有SBS而不经受STEP的大鼠相比，餐后的GLP-2水平升高。此外，GLP-2受体的表达增加。研究提示GLP-2将有用于指导STEP方法的使用(Kaji，T.等J. Ped. Surgery.(儿外科杂志)44(8) =1552-1559,2009)。Glp-2还促进大鼠中切除术后的肠适应(Perez, A.等J Parenter. Enteral Nutr.(肠外和肠内营养学杂志)29(2) :97-101,2005 ；Li, H.等 Zhonghua Wei Chang Wai KeZa Zhi 9(1) :67-70,2006 ；Kaji, T.等 J. Surg. Res.(外科学研究杂志)152 (2) =271-280,2009 ;以及 Garrison, A. P.等 Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.(美国胃肠和肝生理学杂志)296 G643-G650, 2009)。肠可以被用于癌症的化疗和放疗损伤。在Y辐照前给药替度鲁肽(teduglutide)(GLP-2类似物)在小鼠中显示保护性作用(Booth, C.等Cell Proliferation (细胞增殖)37(6) :385-400,2004)。同样參见 Torres，S.等 Int J Radiat Oncol Biol Phys.(国际放射肿瘤学生物物理学杂志)69(5) :1563-1571, 2007o GLP-2治疗在化疗期间对肠也有保护性作用并且促进化疗相关损伤的恢复(Boushey,R. P.等Cancer Res.(癌症研究)61 687-693,2001 以及 Tavakkolizadeh，A.等 J. Surg. Res.(外科学研究杂志)91 (I) :77-82,2000)。GLP-2还使由非甾类抗炎药(NSAID)所致的对小鼠肠的损伤减小(Boushey,R. P.等 Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.(美国生理学内分泌学代谢杂志)277 (5)E937-E947,1999)。GLP-2 还參与小鼠的胃弛缓(Amato, A.等 Am. J. Physiol. Gastrointest. LiverPhysiol.(美国胃肠和肝生理学杂志)296 :G678_G684，2009)。此外，GLP-2抑制人的胃窦排空(Nage 11, C. F.等 Scan. J. Gastroenterol.(斯堪的纳维亚胃肠学杂志)39 (4) :353-358,2004)。同样关于食欲,GLP-2抑制人中的生长素释放肽分泌(Banasch,M.等Reg. Peptides.(调节肽)137 (3) :173-178,2006)。GLP-2在脑中也得到研究。GLP-2參与大鼠的星形胶质细胞再生(Vel0zquez，E·等Eur. J. Biochem.(欧洲生物化学杂志)270 (4) :3001-3009,2003 以及 Veldzquez，E.等 Mol.Neurobiol.(分子神经生物学)40 :183-193，2009)。GLP-2已经显示出对来源于大鼠中枢神经系统的细胞具有细胞保护性作用(Lovshin, J. A.等Endocrinology.(内分泌学)145(7)3495-3506,2004)。GLP-2已经显示出在小鼠中具有抗抑郁作用(Iwai，T.等BehaviouralBrain Res.(行为脑研究)204(1) =235-240,2009) Vrang, N.等研究了含有 GLP 的神经元的亚群以及它们的功能(Brain Res.(脑研究)1149 :118_126，2007)。GLP-2还已经显示在治疗骨质疏松方面是有效的(Henriksen等Bone (骨)，45(5) =833-42,2009) 关于GLP-2的其他研究已经研究了 GLP-2与自闭症(Robertson, Μ. A.等J. AutismDev. Disord.(自闭症及发展障碍杂志)38 :1066-1071，2008)、GLP-2与3T3-L1脂肪细胞中的 cAMP 水平(Montrose-Raf izadeh, C.等 J. Cell. Physiol.(细胞生理学杂志)172 (3)275-283，1998)。然而，天然GLP-2不是合适的候选药物，原因在于它被肽酶(例如DPPIV)快速分解。因此它具有很短的半衰期(在人中t1/2 = I Omin.)和快速的清除率(CL)。已经制备出具有相对于hGLP-2的稍微改善的CL的某些GLP-2类似物并且将其进ー步用于临床开发，所述类似物包括[Gly2]hGLP 2 (替度鲁肽)和ZP-1846以及ZP_1848(PCT公布号W0/2006/117565)。尽管相对于天然GLP-2得到了改善，但是据信它们的药物动力学性质仍然不允许最佳药物剂量用药，从而限制了它们的临床应用。因此，需要具有改善的药物动力学性质的GLP-2类似物。发明概述本发明提供化合物、包含所述化合物的组合物以及使用化合物的方法，其中所述化合物是GLP-2受体的激动剂并且与目前可用的GLP-2类似物相比具有改善的药物动力学性质。根据ー个实施方案，本发明的化合物具有通式I :本文描述了具有改善的药物动力学性质的新GLP-2类似物以及它们在疾病治疗中的用途。

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