新颖的糖皮质激素受体激动剂制作方法

D·A·普赖斯, 米兰 D·S·, M·I·兰斯代尔, N·W·萨默希尔, P·A·格罗索普

2012年5月9日

2010年5月20日

2009年5月29日

辉瑞有限公司

A61K31/58GK102448978SQ201080023459

激动剂 受体 皮质激素 新颖 制作

1.式(I)的化合物 H3Q〉……R62.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其中R1是F且R2是H或F3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其中R是-O-CH2F4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其中Ar1和Ar2都是苯基5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其中R3是H6.权利要求1-7任一项的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其中R4是0H7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其中所述OH基团在相对于X为间位或对位的位置上8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其中R5是H、Cl或-S-CH39.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其中X是-ο-10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，所述化合物具有式(Ia)11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，所述化合物具有式(Ib)12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，所述化合物具有式(Ic)13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，所述化合物具有式(Id)14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，所述化合物具有式(Ie)15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，所述化合物具有式(If)16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，所述化合物具有式(Ig)17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其选自^^^^”-^-[(斗-苄基苯甲酰基)氧基]-6，9-甾-1，4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(6 α，11β，17α)-17-[(联苯-4-基羰基)氧基]_6，9_ 甾-1，4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(6 α，11 β，17 α)-6，9-二氟-11-羟基-3-氧代-17-{[4-(苯基硫基)苯甲酰基]氧氟-11-羟基-3-氧代雄氟-11-羟基-3-氧代雄基}雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(6 α，11 β，17 α)-6，9-二氟-11-羟基-3-氧代-17-[ (4-苯氧基苯甲酰基)氧基]雄甾-1，4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(6α，11β，17α)-6，9-二氟-11-羟基-3-氧代-17-({4-[(苯基硫基)甲基]苯甲酰基}氧基)雄留-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；(6α，11β，17α)-6，9-二氟-11-羟基-17-({4-[(4-羟基苄基)硫基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(11 β，17 α)-17-[(联苯-4-基羰基)氧基]_9_氟_11_羟基_3_氧代雄甾_1，4_ 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(^口^-^氟-丨丨-羟基^-氧代-口-！^-彳苯基硫基)苯甲酰基]氧基}雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；(11 β，17 α ) -17- [ (4-苄基苯甲酰基)氧基]-9-氟_11_羟基_3_氧代雄甾-1，4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-[(4-{[3-(甲基硫基)-苯基]硫基}苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(6α，11β，17α)-6，9-二氟-11-羟基-17-[(4-{[(4-羟基苯基)硫基]甲基}苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；4-(3_氯-4-羟基苯氧基)苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9_氟-11-羟基-3-氧代雄留-1，4-二烯-17-基酯；4-[(3_氯-4-羟基苯基)硫基]苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基} -9-氟-11-羟基-3-氧代雄留-1，4- 二烯-17-基酯；(11 β，17 α )-9_氟-11-羟基_3_氧代_17_[ (4_苯氧基苯甲酰基)氧基]雄甾-1， 4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-({4-[(3-羟基苯基)硫基]-苯甲酰基}氧基)-3_氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(11 β，17 α ) -9-氟-11-羟基-17- {[4_ (4_羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基} -3-氧代雄甾-1，4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(11 β，17 α ) -9-氟-11-羟基-17- {[4_ (3_羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基} -3-氧代雄甾-1，4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(11 β，17 α ) -9-氟-11-羟基-17- ({4- [ (4-羟基苯基)硫基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(11 β，17 α ) -9-氟-11-羟基-17- {[3-羟基_4_ (苯基硫基)苯甲酰基]氧基} -3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(11 β，17 α ) -17- ({4- [ (3-氯-4-羟基苯基)硫基]_苯甲酰基}氧基)_9_氟-11-羟基-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(11 β，17 α ) -9-氟-11-羟基-17- [ (2_羟基_4_苯氧基苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄甾-1，4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；4-苄基苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11_羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；4-{[3-(甲基硫基)苯基]硫基}苯甲酸(11β，17α)-9_氟-17-{[(氟甲基)硫基] 羰基}-11-羟基-3-氧代雄留-1，4- 二烯-17-基酯；4-(苯基硫基)苯甲酸(113，17 0)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}_11_羟基-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-基酯；4-苯氧基苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基} _11_羟基_3_氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；4-(3_氯-4-羟基苯氧基)-苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基} -11-羟基-3-氧代雄留-1，4- 二烯-17-基酯；4_ [(3-氯-4-羟基苯基)硫基]苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基] 羰基}-11-羟基-3-氧代雄留-1，4- 二烯-17-基酯；4_(苯基硫基)苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9_氟-11-羟基-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-基酯；4-苯氧基苯甲酸(113，17 0)-17-{[(氰基甲基)-硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；4-(苯基硫基)苯甲酸(113，17^-17-{[(氯甲基)硫基]羰基}-9_氟-11-羟基-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-基酯；4-(苄基氧基)苯甲酸(6 α，11 β)-6，9-二氟-11，21-二羟基-3，20-二氧代孕甾-1， 4- 二烯-17-基酯；4-(苄基氧基)苯甲酸(11 β )-9_氟-11，21-二羟基-3，20-二氧代孕甾_1，4_ 二烯-17-基酯；(11 β，17 α )-9-氟-11-羟基_17_[ (3_羟基_4_苯氧基苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；(11 β，17 α ) -17- {[4- (4-氯-3-羟基苯氧基)-苯甲酰基]氧基} _9_氟-11-羟基-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(11 β，17 α ) -9-氟-11-羟基-17- ({4- [ (2-羟基苯基)硫基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄留-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；(11 β，17 α ) -9-氟-11-羟基-17- ({4- [ (6-羟基吡啶-3-基)氧基]苯甲酰基}-氧基)-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(11β，17α)-17-{[4-(3-氯-4-羟基苯氧基)-苯甲酰基]氧基}_9_氟_11_羟基-3-氧代雄留-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；4_[ (4-氯-3-羟基苯基)硫基]苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基} -9-氟-11-羟基-3-氧代雄留-1，4- 二烯-17-基酯；(11β，17α)-17-({4-[(4-氯-3-羟基苯基)硫基]苯甲酰基}氧基)_9_氟_11_羟基-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；4-(4_氯-3-羟基苯氧基)苯甲酸(113，17 0)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基} -11-羟基-3-氧代雄留-1，4- 二烯-17-基酯；(6 α，11β，16α，17α)-17-{[4_(4-氯-3-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}_6，9_ 二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4- 二烯-17-羧酸氟甲酯；(6 α，11β，16α，17α)-17-{[4_(4-氯-3-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}_6，9_ 二氟-11-轻基-16-甲基-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；4-(3-氯-4-轻基苯氧基)苯甲酸(11 3，16 a，17 a )-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基] 羰基}-11-轻基-16-甲基-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-基酷；(6 a，110，16 a，17 a )-17-114-(3-氯-4-轻基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-6，9-ニ 氟-11-轻基-16-甲基-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氟甲酯；(6 a，110，16 a，17 a )-17-114-(3-氯-4-轻基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-6，9-ニ 氟-11-轻基-16-甲基-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(6 a，113，16a，17a)-6，9-二氟-11-轻基-16-甲基-17-[ (4-{[4-(甲基硫基)苯 基]硫基}苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(6 a ,11 ^ ,16 a，17 a )-6，9-二氟-11-轻基-16-甲基-17-({4-[3-(甲基硫基)苯氧 基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄留-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酷；(6 a，lie，16 a，17 a)-6，9-二氟-11-轻基-16-甲基-17-( {4- -(甲基硫基)苯氧 基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄留-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酷；(6 a ,11^ ,16a，17 a )-6，9-二氟-11-轻基-16-甲基-17-[ (4-{[3-(甲基硫基)苯 基]硫基}苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酯；(6 a，lie，16a，17 a )-6，9-二氟-11-轻基-16-甲基-17-[ (4-{[4-(甲基硫基)苯 基]硫基}苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氟甲酯；(6 a，lie，16 a，17 a)-6，9-二氟-11-轻基-16-甲基-17-({4-[3-(甲基硫基)苯氧 基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄留-1，4-二烯-17-羧酸氟甲酷；(6 a，lie，16 a，17 a)-6，9-二氟-11-轻基-16-甲基-17-( {4- -(甲基硫基)苯氧 基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄留-1，4-二烯-17-羧酸氟甲酷；和(6 a，11 e，16 a，17 a ) -6，9- 二氟-11-轻基-16-甲基-17- ({4- [4-(甲基硫基)苯氧 基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄留-1，4-二烯-17-羧酸氟甲酷18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接 受的溶剂合物，其为(11 ￠,17 a )-17-114-(4-氯-3-轻基苯氧基)-苯甲酰基]氧 基}-9-氟-11-轻基-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氰基甲酷19.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶 剂合物，其为(6 a，11 ￠,16 a，17 a )-17-114-(3-氯-4-轻基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-6， 9- 二氟-11-轻基-16-甲基-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氟甲酷20.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶 剂合物，其为(6 a，11 ￠,16 a，17 a )-17-114-(4-氯-3-轻基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-6， 9- 二氟-11-轻基-16-甲基-3-氧代雄留-1,4- 二烯-17-羧酸氟甲酷21.药物组合物，包含有效量的如权利要求1-20任一项中所述的式(I)的化合物或其 药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物和一种或多种药学上可接 受的赋形剂22.权利要求21的药物组合物，还包含一种或多种选自如下的其他治疗剂(a)5-脂氧合酶(5-L0)抑制剂或5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)拮抗剂；(b)白三烯拮抗剂(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LT^和LTC4拮抗剂； (C)白三烯C4合酶抑制剂；(d)组胺受体拮抗剂，包括HI、H3和H4拮抗剂；(e)用于减充血用途的Ci1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经药；(f)PDE抑制剂，例如PDE3、PDE4和PDE5抑制剂；(g)茶碱；(h)色甘酸钠；(i)COX抑制剂，选自非选择性和选择性C0X-1或C0X-2抑制剂(NSAID)； (j)前列腺素受体拮抗剂和前列腺素合酶，包括hPGDS抑制剂；(k)毒蕈碱M3受体拮抗剂或抗胆碱药；(I)β 2-肾上腺素受体激动剂；(m)对内源性促炎实体例如IgE、IL3、IL4、IL9、IL10、IL13、IL17A、GMCSF及其受体的单克隆抗体；(η)抗-肿瘤坏死因子(抗-TNF- α )齐IJ ；(ο)粘着分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(P)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；(q)免疫抑制剂，包括IgE途径抑制剂和环孢菌素；(r)基质金属蛋白酶(MMP)包括MMP9和MMP12抑制剂；(s)速激肽NKp NK2和NK3受体拮抗剂；(t)蛋白酶抑制剂，例如弹性酶抑制剂、包括中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂； (u)腺苷A2a受体激动剂和A2b拮抗剂； (ν)尿激酶抑制剂；(w)对多巴胺受体起作用的化合物，包括D2激动剂； (X)NFK β途径调节剂，包括IKK抑制剂；(y)细胞因子信号传导途径调节剂，包括P38MAP激酶、PI3激酶、JAK激酶、syk激酶、 EGFR、MK-2、fyn 激酶或 ITK ；(ζ)可以被分类为粘液溶解药或镇咳药的药剂；(aa)增强或再致敏对吸入皮质类固醇的响应的药剂，例如大环内酯类似物和PI3K δ 或AKTl，2，3抑制剂；(bb)对可以居留呼吸道的微生物有效的抗生素和抗病毒药； (cc) HDAC激活剂；(dd) CXCRl、CXCR2 和 CXCR3 拮抗剂；(ee)整联蛋白拮抗剂；(ff)趋化因子和趋化因子受体拮抗剂；(gg)上皮钠通道(ENaC)阻滞剂或上皮钠通道(ENaC)抑制剂；(hh) CRAC离子通道阻滞剂或CRAC抑制剂；(ii)P2Y2激动剂和其他核苷酸受体激动剂；(jj)P2X7拮抗剂；(kk)VAPl抑制剂；(II)血栓素抑制剂； (mm)烟酸；和(nn)粘着因子，包括VLAM、ICAM和ELAM23.权利要求21的药物组合物，还包含β2-肾上腺素受体激动剂和/或抗胆碱药24.权利要求1-20任一项中所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，用作药物25.权利要求1-20任一项中所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，用于治疗其中涉及糖皮质激素受体的疾病、障碍和病症26.权利要求1-20任一项中所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，用于治疗选自如下的疾病、障碍和病症皮肤病例如湿疹、银屑病、皮炎、瘙痒和超敏反应；鼻、喉和肺的炎症性疾病例如鼻炎、窦炎、哮喘、鼻息肉、 慢性阻塞性肺病(COPD)和纤维化；肠的炎症性疾病例如炎性肠病、克罗恩病和溃疡性结肠炎；和自身免疫病例如类风湿性关节炎；和眼病例如结膜炎27.权利要求1-20任一项中所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物在制备用于治疗选自如权利要求26中所定义的疾病、障碍和病症的药物中的用途28.使用糖皮质激素受体激动剂治疗包括人的哺乳动物的方法，所述方法包括使用有效量的如权利要求1-20任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物治疗所述哺乳动物29.用于制备权利要求1的化合物的中间体，所述中间体具有式(IV)