维生素d受体激动剂及其用途制作方法

河合惠

2012年5月30日

2010年4月12日

2009年4月17日

维达西姆有限公司

A61P7/00GK102482210SQ201080027380

激动剂 受体 维生素 用途 制作

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其盐为式 (Ia)或其药学上可接受的盐3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为氧4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为硫5.如权利要求1-4之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为=CH26.如权利要求1-4之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和与其相连的碳一起形成C3_7环烷基7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述C3_7环烷基为环丙基8.如权利要求1-7之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3各自为H9.如权利要求1-8之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5各自为H10.如权利要求1-9之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a为0且R6 为任选地被取代的Cp12烷基11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为Ch2烷基或羟基Cl-12焼基12.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为异戊基、3-羟基-3-甲基丁基、2，3- 二甲基丁基、2，3- 二甲基-3-羟基丁基、3-乙基戊基、3-乙基-3-羟基戊基、4-乙基己基或4-乙基-4-羟基己基13.如权利要求1-9之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a为1-5且R6 为任选地被取代的芳基14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为被Cp12烷基或Ch2 羟基烷基取代的芳基15.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为被异丙基或2-羟基丙-2-基取代的芳基16.如权利要求1-9和13-15之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a为Io17.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自下组(1R，3R) -5- ((E) -2- ((3 α S，7 α S) ((R) ((S) _3_ 羟基 _2，3_ 二甲基丁氧基)乙基)-7 α -甲基二氢-IH-茚-4 (2Η, 5Η，6Η，7Η，7 α H)-亚基)亚乙基)_2_亚甲基环己烷-1， 3- 二醇(Vida-5)；(4R, 8R) -6- ((E) -2- ((1S，7 α S) ((R) (3-乙基-3-羟基戊氧基)乙基)_7 α -甲基二氢-IH-茚-4 (2Η, 5Η，6Η，7Η，7 α H)-亚基)亚乙基)螺[2. 5]辛烷-4，8- 二醇 (Vida-IO)；(4R, 8R) -6- ((E) -2- ((1S，7 α S)-1-((R)-1-(4-乙基 ~4~ 羟基己氧基)乙基)_7 α -甲基二氢-IH-茚-4 (2Η, 5Η，6Η，7Η，7 α H)-亚基)亚乙基)螺[2. 5]辛烷-4，8- 二醇 (Vida-20)；(lR，3R)-5-((E)-2-((lS，3aS，7aS)-l-((R)-l_(3-乙基 _3_ 羟基戊氧基)乙基)-7 a -甲基二氢-IH-茚-4 (2H, 5H，6H，7H，7 a H)-亚基)亚乙基)_2_亚甲基环己烷-1， 3-二醇(Vida-Il)；(1R，3R) -5- ((E) -2- ((1S，7 α S) ((R) (4-乙基-4-羟基己氧基)乙基)_7 α -甲基二氢-IH-茚-4 (2Η, 5Η，6Η，7Η，7 α H)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3- 二醇 (Vida-21)；(4R, 8R) -6- ((E) -2- ((1S，7 α S)-1-((R)-1-(3-羟基-3-甲基丁氧基)乙基)_7 α -甲基二氢-IH-茚-4 (2Η, 5Η，6Η，7Η，7 α H)-亚基)亚乙基)螺[2. 5]辛烷-4，8- 二醇 (Vida-I)；(4R, 8R) -6- ((E) -2- ((3 α S，7 α S) ((R) ((S) _3_ 羟基 _2，3_ 二甲基丁氧基)乙基)-7α-甲基二氢-1!1-茚-40!1，5!1，6!1，7!1，70!1)-亚基)亚乙基)螺[2. 5]辛烷 _4， 8- 二醇(Vida-4)；(4R, 8R) -6- ((E) -2-(1-((R)-1-(3- (2-羟基丙-2-基)苯氧基)丙-2-基)-7 α -甲基二氢-1!1-茚-4 0!1，5!1，6!1，7!1，7 0!1)-亚基)亚乙基)螺[2. 5]辛烷 _4，8_ 二醇(Vida-57)；(4R, 8R) -6- ((E) -2-(1-((R)-1-(3- (2-羟基丙-2-基)苯基硫基)丙-2-基)-7 α -甲基二氢-IH-茚-4 (2Η, 5Η，6Η，7Η，7 α H)-亚基)亚乙基)螺[2. 5]辛烷-4，8- 二醇 (Vida-58)；(1R, 3R) -5- ((E) -2- ((1R, 3 α S，7 α R) -7 α -甲基-1- ((S) 苯氧基丙 _2_ 基) 二氢-IH-茚-40Η，5Η，6Η，7Η，7αΗ) -亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3- 二醇 (Vida-36)；(1R，3R)-5-((E)-2-(1-((R)-1-(3-(2-羟基丙-2-基)苯氧基)丙-2-基)-7α-甲基二氢-111-茚-4 0!1，5!1，6!1，7!1，7 0!1)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3-二醇 (Vida-37)；(1R，3R) -5- ((E) -2-(1-((R)-1-(3- (2-羟基丙-2-基)苯基硫基)丙-2-基)-7 α -甲基二氢-111-茚-4 0!1，5!1，6!1，7!1，7 0!1)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3-二醇 (Vida-43)；(4R，8R)-6-((E)-2-((1S，7 α S)-1-( (I )-1-(3-甲基丁氧基)乙基)_7α -甲基二氢-IH-茚-4QH，5H，6H，7H, 7 α H)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷 _4，8_ 二醇(Vida-81)；(4R，8R)-6-((E)-2-((3 α S，7 α S)-1-( (R)-1-( (S)-2，3- 二甲基丁氧基)乙基)-7α-甲基二氢-1!1-茚-40!1，5!1，6!1，7!1，70!1)-亚基)亚乙基)螺[2. 5]辛烷 _4，8- 二醇(Vida-84)；(1R，3R)-5-((E)-2-((3 α S，7 α S)-1-( (R)-1-( (S)-2，3- 二甲基丁氧基)乙基)-7 α -甲基二氢-IH-茚-4 (2Η, 5Η，6Η，7Η，7 α H)-亚基)亚乙基)_2_亚甲基环己烷-1， 3- 二醇(Vida-85)；(4R，8R)-6-((E)-2-((1S，7 α S)-1-( (I )-1-(3-乙基-戊氧基)乙基)_7α-甲基二氢-IH-茚-4QH，5H，6H，7H, 7 α H)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷 _4，8_ 二醇(Vida-90)；(1R，3R)-5-((E)-2-((1S，3 α S，7 α S)-1-( (R)-1-(3-乙基-戊氧基)乙基)_7α-甲基二氢-IH-茚-4 (2Η, 5Η，6Η，7Η，7 α H)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3- 二醇 (Vida-91)；(4R，8R)-6-( (E)-2-( (1S，7 α 幻-1-( (R)-1-(4-乙基-己氧基)乙基)_7α -甲基二氢-1!1-茚-4 0!1，5!1，6!1，7!1，7 0!1)-亚基)亚乙基)螺[2. 5]辛烷 _4，8_ 二醇(Vida-IOO)；(1R, 3R) -5- ((E) -2- ((1S, 7 α S) -1- ((R) -1- (4-乙基-己氧基)乙基)_7α-甲基二氢-IH-茚-40Η，5Η，6Η，7Η，7αΗ) -亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3- 二醇 (Vida-IOl)；(1R，3R)-5-((E)-2-(1-((R)-1-(3-异丙基苯氧基)丙 _2_ 基)-7α -甲基二氢-IH-茚-4 0Η，5Η，6Η，7Η，7αΗ)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3- 二醇 (Vida-I17)；(1R，3R) -5- ((E) -2-(1-((R) -1- (3-异丙基苯基硫基)丙-2-基)-7 α -甲基二氢-IH-茚-4 0Η，5Η，6Η，7Η，7αΗ)-亚基)亚乙基)_2_亚甲基环己烷_1，3- 二醇 (Vida-123)；(4R，8R)-6-((E)-2-(1-((R)-1-(3-异丙基苯氧基)丙 _2_ 基)-7α -甲基二氢-1!1-茚-4^1，5!1，6!1，7!1，7 0!1)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷 _4，8_ 二醇(Vida-137)； 禾口(4R，8R)-6-((E)-2-(1-((R)-1-(3-异丙基苯基硫基)丙-2-基)-7 α -甲基二氢-1!1-茚-4^1，5!1，6!1，7!1，7 0!1)-亚基)亚乙基)螺[2. 5]辛烷 _4，8_ 二醇(Vida-138)18.药物组合物，其包含(i)权利要求1-17之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和(ii)药学上可接受的载体19.治疗受益于维生素D受体的调节的疾病的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的如权利要求1-17之任一项所述的化合物或其盐20.如权利要求19所述的方法，其中所述疾病选自下组低钙血症、癌症、银屑病、甲状旁腺功能亢进症、骨质疏松、继发性甲状旁腺功能亢进症、蛋白尿/肾疾病进展、内皮功能障碍、左心室肥大、衰老、代谢综合征、胰岛素抗药性、肥胖、病毒感染、细菌感染、肌肉骨骼病症、高血压、高甘油三酯血症、免疫病症、多发性硬化、骨髓增生异常综合征、近肌病、季节性情感障碍、老年疣、皮肤色素沉着病症和血栓21.如权利要求19或20所述的方法，其中在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中R2、R3、R4和R5各自为氢，X为氧，a为0，且RlC1 -12轻基焼基22.如权利要求21所述的方法，其中R1为环丙基23.如权利要求21所述的方法，其中R1为=CH224.如权利要求19-23之任一项所述的方法，其中所述疾病为低钙血症25.如权利要求19-23之任一项所述的方法，其中所述疾病为蛋白尿26.如权利要求19-23之任一项所述的方法，其中所述疾病为内皮功能障碍27.如权利要求19-23之任一项所述的方法，其中所述疾病为左心室肥大28.如19-23之任一项所述的方法，其中所述疾病为血栓症