专利名称：多巴胺激动剂加上第一时相胰岛素促分泌剂的组合物用于治疗代谢失调的制作方法多巴胺激动剂加上第一时相胰岛素促分泌剂的组合物用于治疗代谢失调1.发明领域本发明涉及增强中枢多巴胺能活性的药剂加上第一时相胰岛素分泌促进剂，用于治疗代谢失调。2.相关领域的描述2型糖尿病(T2D)的特征为当葡萄糖异常地高时，例如膳食消耗以后，胰岛素对维持正常血糖水平无效，这是由于机体对它诱导将葡萄糖从循环转移到胰岛素敏感组织中的正常作用的抵抗；以及细胞无法分泌合适量的胰岛素，尤其是膳食/葡萄糖激发以后。 这种胰岛素抵抗联同β -细胞障碍导致异常高的循环血浆葡萄糖水平，并伴随有种种其他的代谢失调如血脂异常和高血压，其共同倾向于导致心血管疾病，心血管疾病是T2D患者中死亡的主要原因。2型糖尿病目前是一种全球大流行病，超过20亿人患有该疾病，而且世界卫生组织估计到2030年全世界将有大约30亿人患有该疾病。另外，一种称为糖尿病前期的疾病全球也在增长，感染的个体数量大约是2型糖尿病的2倍。糖尿病前期的定义在卫生组织之间有差异，但是一般分为空腹血糖异常(Impaired Fasting Glucose, ITO)(空腹血糖在 110-125mg/dl 之间)或糖耐量异常(Impaired Glucose Tolerance, IGT)) ( Π 服葡萄糖负荷(75g) 2小时以后，血浆葡萄糖大于140到199mg每dL(7.8至IJ ll.Ommol)), 而且伴有发展为明显的T2D的风险增加。ire和IGT是明显的新陈代谢异常(Abdul-Ghani MA et al，Diabetes 55 1430-35，2006)。目前似乎相较于IFG或IGT，葡萄糖负荷1小时以后血浆葡萄糖水平是将来T2D发作更好的预报因子(Abdul-Ghani MA et al, Diabetes Care 32 :281-86,2009).实际上，在患有空腹高血糖和葡萄糖负荷2小时后正常的血浆葡萄糖水平的个体中，1小时血浆葡萄糖是将来T2D发作的最好的预测(Abdul-Ghani MA et al, Diabetes Care 33 :557_561，2010)。对口服葡萄糖负荷的胰岛素分泌应答一般由第一时相和第二时相应答组成。胰岛素应答于动脉葡萄糖浓度中的方波增加以双相方式从胰腺释放。第一时相包括简短的波峰持续 lOmin，然后是第二时相，其在2- 达到平台期。 广泛认为第一时相胰岛素释放是将会发展为2型糖尿病的个体中β细胞功能的最早可检测缺损，而且这种缺损很大程度上表示补偿以前的胰岛素抵抗多年以后β细胞耗竭。患有 IGT的个体的特征为第一和第二时相胰岛素分泌应答异常，而患有ire的个体的特征主要为第一时相胰岛素分泌应答异常(Abdul-Ghani MA et al,Eur J Clin Invest in press ； Ferrannini E et al, Diabetologia 46 :1211-1219,2003) 患有 T2D 的个体两个时相的胰岛素分泌都异常。患有ire，IGT和T2D的个体都具有胰岛素抵抗。餐后葡萄糖代谢异常 (升高的餐后葡萄糖水平；餐后高血糖)已经确定为不仅发展为T2D，而且发展为心血管疾病(CVD)的风险因子(Bonora E et al, Diabetologia 44 :2107-14,2001 ；Ceriello A et al, Nutr Metab Cardiovasc Dis 16 :453-6,2006 ；Di Filippo C et al, Curr Diabetes Rev 3:268-73,2007)。因此与提高总的新陈代谢和心血管健康相同，餐后高血糖对于矫正糖尿病前期和T2D个体是重要的。然而很少关注治疗餐后胰岛素抵抗的方法，而且对于怎样调控肌肉和肝中的这种餐后胰岛素应答了解很少。目前没有可用的治疗方法能改善患有糖尿病前期或T2D的个体中餐后胰岛素抵抗和第一时相胰岛素分泌应答。矫正这些异常的能力可能导致患有ire，IGT和T2D的个体中较好的餐后葡萄糖控制和健康结果。需要的是一种治疗餐后胰岛素抵抗和第一时相胰岛素分泌的简单方法，作为一种改善ire，IGT和 T2D的方法。发明概述最近已经确定，当中枢/下丘脑的多巴胺能活性在胰岛素敏感的非T2D个体中较高时，以及这种个体中较低时，每天一次定时施用中枢作用多巴胺激动剂(如溴隐亭) 或增加中枢多巴胺能活性的化合物，特别是在一天合适的时间，改善了餐后葡萄糖代谢 (FDA Cycloset 包装说明书2009)，而不增加胰岛素释放。这表明这种多巴胺激动剂治疗可以改善餐后胰岛素抵抗。目前已经令人吃惊地发现，如果联合这种治疗ire，IGT或T2D 的方法与第一时相胰岛素促分泌剂，能产生协同作用以减轻这些疾病。可用于本发明的其他多巴胺激动剂包括喹吡罗，quinerolane，他利克索，罗匹尼罗，阿朴吗啡，利舒脲，特麦角脲，非诺多泮，二氢麦角毒，(氢麦角毒)，二氢麦角隐亭及其组合。最优选的中枢作用多巴胺激动剂是溴隐亭。甲磺酸溴隐亭片(Cycloset)，一种多巴胺激动剂甲磺酸溴隐亭的速释，高吸收制齐U，通过提高对胰岛素的餐后应答，在很大程度上改善了 2型糖尿病中的血糖控制。直接或间接刺激第一时相胰岛素释放增加的几种药物(称为第一时相胰岛素分泌促进剂)，通过降低患有2型糖尿病的个体的餐后葡萄糖水平，也改善了血糖控制。我们目前已经发现，通过联合这两种不同的药物类别，例如这里限定的增加中枢多巴胺活性的药剂加上第一时相胰岛素分泌促进剂，使患有2型糖尿病的个体中改善血糖控制成为可能。已经观察到这种多巴胺活性调节剂与第一时相胰岛素分泌促进剂的联合具有有利的作用。首先，这种联合对血糖控制产生大于相加的作用，也即协同作用。也可以利用多巴胺激动剂如Cycloset与短效胰岛素实现这种协同作用。第二，相对于它们的常规各自单剂量应用，当以这种较低剂量联合时，这种联合容许减少每天的Cycloset和胰岛素分泌促进剂剂量，并对血糖控制获得额外益处。第三，这种联合降低了每种药剂的总的副作用。第四，利用这种增加中枢多巴胺能活性-第一时相胰岛素分泌促进剂药物组合物，也能以相似的协同方式实现脂类代谢、血压和血管机能障碍以及心脏和肾脏疾病改善的新陈代谢益处。总之，相较于每种药物类别单独用于治疗这种代谢失调，这种独特的组合允许以较低的剂量治疗代谢性疾病，而得到协同增加的效力和同时降低的副作用。这种联合组合物能有效治疗选自以下的代谢性疾病代谢综合征、2型糖尿病、月巴胖、糖尿病前期、任何代谢性疾病的关键因素、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、心血管疾病、升高的血浆去甲肾上腺素、升高的心血管相关的炎症因子或血管内皮功能紊乱增强剂、高脂蛋白血症、动脉粥样硬化、摄食过度、高血糖、高脂血症、高血压症和高血压。代谢性疾病的关键因素选自空腹葡萄糖受损、葡萄糖耐量受损、腰围增加、内脏脂肪含量增加、空腹血糖增加、空腹血浆甘油三酯增加、空腹血浆游离脂肪酸增加、空腹血浆高密度脂蛋白水平降低、收缩或舒张压增加、血浆餐后甘油三酯或游离脂肪酸水平增加、细胞氧化应力或其血浆指示剂增加、循环高凝状态增加、动脉硬化、冠状动脉疾病、周围血管病、充血性心力衰竭、 肝脂肪变性、肾病包括肾机能不全和脑血管疾病。第一时相胰岛素分泌促进剂包括但不限于胰高血糖素样肽-I(GLP-I)或其模拟物、胰岛素和/或氯茴苯酸、瑞格列奈、那格列奈或二肽基肽酶抑制剂。许多昼夜节律的中枢神经振荡控制周围的许多生理(例如，新陈代谢)事件的调节和协调，作为它们的昼夜节律(定时)时相关系的函数，如美国专利5，468，755中所述的，其引入这里作为参考。一种控制代谢状态的这种昼夜节律是多巴胺能活性的中枢(下丘脑的)昼夜节律。以前已经观察到，中枢多巴胺能活性的昼夜节律的时相变化影响肥胖或糖尿病的状态。然而，目前令人吃惊地发现，由于环境、饮食、应力、遗传和/或其他的因子导致，远离中枢或下丘脑的多巴胺能活性的健康正常昼夜节律的时相变化，在非常不同的而且更广泛的生理调节系统中也以某种方式起作用，而且增强并导致如这里描述的许多复杂的新陈代谢病理和与这里描述的代谢综合征相关的许多复杂的新陈代谢病理。而且， 目前已经发现重新设定这些异常的中枢多巴胺能昼夜节律回到健康的正常状态的中枢多巴胺能昼夜节律，导致如这里描述的代谢综合征的许多复杂病理和与其相关的许多复杂病理的同时改善。如上所述，代谢综合征和它相关的病理表示与糖尿病或肥胖不同的病理，其起因是未知的。然而，患有代谢综合征的个体比没患该综合征的个体具有更大的发展为心血管疾病的风险。由于肥胖和2型糖尿病并不总是与代谢综合征相关，反之亦然，显然这种主要的健康风险表示一种具有独特特性的独立的而且独特的新陈代谢状态。通过各种方式调节中枢多巴胺能活性的昼夜节律，可以用于降低该综合征的以及与其相关的许多病理， 例如异常的血管紧张度、血管健康、内皮功能、葡萄糖和脂类代谢、特异性影响脉管系统的免疫系统功能、胰岛素作用和血液凝固性。这种相同的昼夜节律多巴胺能重新设定方法也可用于治疗心脏代谢风险，其是共同或相异来源的一类生理病理，该病理集中于增加心血管疾病的风险。这些风险因子包括代谢综合征，以及炎症、内皮功能紊乱、高胆固醇血症、糖尿病、肥胖、吸烟、性别和年龄的那些因子。与其仅仅利用中枢多巴胺激动剂增加多巴胺能活性以改善代谢综合征、心脏代谢风险和它们的相关病理，可以通过定时施用这种多巴胺激动剂以与相同物种的健康个体的中枢多巴胺能活性的日峰值一致可更好地影响这些疾病，以便在治疗这些疾病中从这种多巴胺激动剂治疗取得最大的益处。另外与本发明一致的，多巴胺激动剂用于治疗代谢综合征(肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症和高血压症)、与MS相关的非新陈代谢病理(促炎症状态、促凝血状态、促氧化状态和/或内皮功能紊乱)、动脉硬化和/或心血管疾病的应用，所有患有或没患2型糖尿病的个体中，在特定的每日间隔期间应用以最大化这种治疗的效力。这种中枢作用多巴胺激动剂用于治疗这里描述的新陈代谢和非新陈代谢血管疾病的应用，可以通过在每日的合适时间施用它们而被强化。中枢神经系统内多巴胺能活性的昼夜节律，特别是这些多巴胺能神经元节律与其他昼夜节律神经元活性如血清素能性的神经元活性的时相关系，已经证明以依赖于昼夜节律中枢多巴胺能活性的日峰值时相的方式调节外周葡萄糖和脂类代谢。因此，对比其他时间，一天特定时间多巴胺能活性的增加，在改善代谢性疾病和紊乱如2型糖尿病、肥胖、糖尿病前期、代谢综合征、心脏代谢风险、高血压症、血脂异常、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、肝脂肪变性、肾病、心血管疾病、脑血管疾病和周围血管病以及即将发生血管病的生物标记方面产生最大的效力。因而，通过合适地定时每天施用中枢作用多巴胺激动剂可实现这些前述病理和异常的最大成功治疗。因为这种多巴胺激动剂治疗攻击了这些代谢紊乱的根源(全身外周代谢的中枢调节异常)，在几种新陈代谢病理中以同时的方式实现改善是可能的，其通过作用于特定下游的外周靶，如肝或肌肉内的生化途径，攻击代谢性疾病例如高血压症或高胆固醇或高血糖的特别特定的症状的其他传统方法一般是不能实现的。这种治疗作用目前缺乏用于代谢性疾病治疗的一般医疗设备。而且，中枢多巴胺激动剂治疗可以与直接或间接外周作用治疗剂如抗糖尿病药剂、抗高血压药、降低胆固醇药齐U、消炎药或抗肥胖药剂结合，以在代谢性疾病如肥胖或2型糖尿病，或代谢性疾病如与肥胖或2型糖尿病相关的高血压症的特定方面产生加成改善。本发明的定时方面的详述可见于审理中的国际专利申请公开W02008/150480和WO 2008/121258中。这种代谢性疾病的新治疗，该代谢性疾病包括代谢综合征(肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症和高血压症)、2型糖尿病、肥胖和/或包括代谢性疾病的关键因素的糖尿病前期，包括给需要这种治疗的哺乳动物物种施用药物组合物，该药物组合物同时刺激中枢多巴胺能神经元活性水平的增加(特别是支配下丘脑的神经元和下丘脑本身)，和中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平的降低(特别是支配下丘脑的脑干区域内和下丘脑本身)。已经出乎意料地发现，增加中枢神经系统内，特别是中枢神经系统的下丘脑内多巴胺能神经元与去甲肾上腺素能神经元活性的比例，减少了代谢性疾病并改善了与代谢综合征相关的疾病、2 型糖尿病、肥胖和/或糖尿病前期及其关键因素。如这里限定的，“神经元活性”指神经元动作电位的增加或降低。更具体地说，如这里限定的，“神经元活性”指突触神经化学信号从一个神经元到另一个神经元传递的增加或降低，从而影响动作电位。还更严密地，如这里限定的，“神经元活性”指从另一个(初级[例如，突触前]神经元的神经化学信号传递到一个(次级[例如，突触后])神经元(例如，通过内源的神经递质)，或从任何神经调制化合物(例如，外源神经递质受体调制器如药物制剂)到一个次级[例如，突触后])神经元 (例如，通过内源的神经递质)的生化交流，从而影响次级神经元的动作电位或神经递质释放。因而，多巴胺能神经元活性的增加特征在于a)多巴胺分子从多巴胺生产(初级)神经元的释放增加，通过任何使机制突触内多巴胺分子增加，和/或来自任何来源的多巴胺模拟化合物(例如，药物)的增加，导致与其他(次级)神经元的多巴胺能受体部位的结合增加，其以与增加的多巴胺配体-多巴胺受体结合信号转导(例如，突触后多巴胺受体激动齐U) —致的方式，影响所述其他神经元的动作电位或神经递质释放，和/或b)所述“其他的 (次级)”神经元对这种多巴胺或多巴胺模拟化合物能力的敏感性或应答增加，以影响所述 “其他的(次级)”神经元中的动作电位或神经递质释放(例如，如多巴胺受体数量或亲合力或应答的增加)。反之，与多巴胺生产神经元(也即，突触前的多巴胺神经元)结合的多巴胺模拟物，和/或多巴胺生产神经元对应答神经递质或神经调制物的敏感性或应答的增力口，其从而降低多巴胺释放，将认为是一种导致多巴胺能神经元活性降低的活性[而且，当考虑中时或考虑其本身时，是本发明的多巴胺能活性的一个不合需要的方面]。为了清楚的原因，突触后多巴胺受体激动剂包括多巴胺Dl，D2，D3，D4和D5受体激动剂，突触后去甲肾上腺素受体拮抗剂包括α 2bc和α 1拮抗剂。发明详述材料和方法动物研究购买4周龄的已知能发展为胰岛素抵抗和葡萄糖耐受的雄性叙利亚仓鼠，并于 72° F和14hr =IOhr每天光照黑暗循环，保持啮齿动物饮食10周。当动物以这种每天光周期达到14周龄时(已知在这些条件下是胰岛素抵抗和葡萄糖耐受的)，光照射13小时后以每仓鼠％ig/kg腹膜内(IP)施用甲磺酸溴隐亭给一半动物2周，而其他一半动物接受载体注射2周。处理2周以后，将溴隐亭和载体组都分成两组，总共4组1.载体2周和葡萄糖耐受试验(GTT)开始时的载体；2.载体2周和GTT开始时的Exendin-4 ；3.溴隐亭2周和GTT 时的载体；4.溴隐亭2周和GTT时的Exendin-4。在研究的第15天时，对全部4个研究组进行葡萄糖耐受试验，通过在4个处理组的每组中(溴隐亭或载体处理2周，和IP注射溶于盐水的载体或4 μ g/kg Exendin-4, GLP-I类似物[Sigma Chemical, St Louis, MO])在GTT时，光照射7小时后用3g葡萄糖/ kg体重激发来完成。并且，用载体处理2周的另外一组仓鼠在GTT的当天以8 μ g/kg接受 Exendin-4。从颈静脉抽血，并在葡萄糖负荷施用以后每30分钟测定血糖水平，测定持续2 小时。在类似设计的实验中，4组动物当中，以MOng/kg IP注射胰岛素代替Exendin-4 作为第一时相胰岛素分泌促进剂(FPIS)。人体研究494例肥胖的2型糖尿病个体，其以研究开始前至少60天稳定的磺酰脲给药控制不理想，参加多中心研究，244例随机用Cycloset加上稳定剂量的目前使用的磺酰脲处理，250例随机用空白对照剂加上稳定剂量的目前使用的磺酰脲处理。个体在Cycloset 施用开始之前1周和之后M周进入临床研究中心，并在早午餐和晚餐时施用标准化膳食。Cycloset施用开始之前1周和之后M周测定餐后1小时的血浆胰岛素和糖化血红素 Alc(HbAlc)(血糖对照的测定)。相对于空白对照剂，分析Cycloset诱导的HbAlc改善作为研究个体中餐后1小时胰岛素水平基线的函数。结果动物研究GTT期间，葡萄糖施用后超过2小时，定时溴隐亭施用2周没有统计学显著地降低血糖的曲线下面积(AUC)(降低21%，P <0.09)。同样地，GTT期间，葡萄糖施用以后超过 2小时，葡萄糖以4 μ g/kg或8 μ g/kg施用之前立即施用Exendin-4没有统计学显著降低血糖的曲线下面积(AUC)(分别降低19%和27%，P = 0. 23和P = 0. 13)。然而，GTT开始之前用溴隐亭处理2周和以4 μ g/kg接受Exendin-4的动物中，都观察到60%的葡萄糖AUC 的统计上显著的降低(P < 0. 0002)。没有观察到多巴胺激动剂处理或第一时相胰岛素分泌促进剂对葡萄糖耐受不良的统计上显著的作用，但是二者的组合对葡萄糖耐受不良产生了明显的改善，其数值比单独2种药物相加的作用大50%，而且也比加倍exendin-4的剂量的作用高两倍多(P = 0. 05)。甚至在这些时期观察，GTT AUC的50%减少表示相对葡萄糖耐受不良的较强改善(Ceriello A et al Nutr Metab Cardiovasc Dis 16 :453-6,2006 ； Abdul-Ghani MA et al, Diabetes Care 32 :281-86,2009) 当联合中枢作用多巴胺激动剂时，这些药剂的这种协同作用(0+0 =显著的作用)允许降低第一时相胰岛素分泌促进剂 (FPIS)剂量，但是获得较更好的结果，(如由2X Exendin-4剂量没有对葡萄糖耐受不良产生任何益处，而且甚至没有多巴胺激动剂/ 一半FPIS剂量对葡萄糖耐受不良的数学作用的一半的结果所证实的)。FPIS的降低允许减少它的副作用和减少对β-细胞的损伤(β-细胞耗竭)，其有益于处理的个体。在与上述类似设计，但是用exendin-4和外源的胰岛素本身代替FPIS的实验中， 用溴隐亭处理2周(降低^%，P = 0. 23)或葡萄糖施用之前立即施用胰岛素(P = O. 64)， 没有显著降低这种葡萄糖施用后2小时的葡萄糖AUC。但是，用溴隐亭处理2周和GTT之前接受胰岛素的动物都显示的葡萄糖AUC降低(P = 0.014)。再一次，FPIS(胰岛素) 加上中枢作用的多巴胺激动剂的组合产生比单独处理的总和大得多的作用，因为每个都没有产生任何有益的结果。再次，甚至当不管统计显著性，观察数值时，组合产生的葡萄糖耐受不良性降低比每个单独治疗之和大50%，如上所述，其是一种具有明显的健康益处的葡萄糖耐受不良性的明显改善。观察用两种明显不同的FPIS(仅仅共享当进餐之前施用时，进餐后增加血浆胰岛素水平的能力)分子获得的这种协同作用，表明这是一类现象，而不是对所用的FPIS药剂特别的。以前已经证明增加中枢多巴胺能活性的各种药剂都能改善代谢失调，其再次表明一般意义上，该现象不是分子特异性的，而是一类作用。因此，这种协同作用完全可以预期为一类相互的协同作用。由于人类进餐一般是每天3次，通过准备长效FPIS与增加中枢多巴胺能活性的短效药剂，仅仅以独特的剂型在一天的特定时间，对代谢失调疾病来说，减少这种组合协同治疗到每天一次给药是可能的。这种剂型提供了协同作用的益处，通过定时到每天的合适时间允许多巴胺刺激的最大作用，并提供用于方便应用(仅仅每天单次施用)的优点。这种剂型可以采取非口服或口服途径的形式施用。人体研究研究开始时，Cycloset与空白对照剂处理组中餐后平均1小时的血浆胰岛素水平都是50 μ U/ml ；起始HbAlC分别为9. 4%和9. 5%。Cycloset处理组中，处理24周后HbAlC 减少了 0.3%，而空白对照剂组中HbAlC升高0. % (P < 0.0001)。对于餐后1小时起始胰岛素< 30 μ U/ml的个体，Cycloset对HbAlc没有作用，对于餐后1小时起始胰岛素> 30 μ U/ml并< 50 μ U/ml的个体，Cycloset作用是-0. 57 (P < 0. 004)，餐后1小时起始胰岛素> 50 μ U/ml 的个体中，Cyclos et 对 HbAlC 的作用是-0. 79 (P < 0. 0001)。这些结果表明，多巴胺激动剂对改善T2D个体中血糖控制的作用是与个体中餐后 1小时胰岛素水平正相关的，这支持了增加中枢多巴胺能活性的药剂与FPIS的组合将在葡萄糖代谢中产生协同改善的观念。而且，这些动物和人体研究的集体结果表明，保存胰腺 β-细胞功能本身，亦即，延迟对进餐葡萄糖合适的β-细胞胰岛素应答的损伤(并因而改善对葡萄糖的餐后胰岛素分泌应答)的药物，如噻唑烷二酮和胰高血糖素样肽1类似物， 将与增加中枢多巴胺能活性的药剂协同作用以改善代谢失调并对血糖控制产生长效益处 (例如，一年或更久)。这种用于治疗代谢失调的治疗组合也是本发明预想的。Exendin-4Exendin-4, 一种39个氨基酸的肽，最初分离自Heloderma suspectum(毒蜥蜴) 毒液，激活GLP-I (胰高血糖素样肽-1)受体而增加胰腺腺泡细胞中的胞内cAMP。合成的 Exendin-4亦称依泽那太，或Byetta ；它的分子量是4187。GLP-I是一种胃肠道激素，其主要通过刺激葡萄糖依赖性胰岛素释放(第一时相胰岛素分泌)调节血糖。Exendin-4是一种高亲合力的胰高血糖素样肽I(GLP-I)受体激动剂(Kd= 136pM)。Exendin-4是GLP-I受体的长效激动剂。依泽那太对GLP-I具有相当的效力，而且能抗DPP-IV的降解。依泽那太主要通过降低餐后高血糖改善血糖控制。本研究中使用的Exendin-4剂量与Mrauss等，2008和Nachnani等2010中报道的研究中使用的剂量相当。参考文献Cervera et al.， (2008)Mechanism of action of 依泽 M 太 to reduce postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab 294 :E846-E852.Eng, J. et al.， (1992) Isolation and characterization of exendin-4 an exendin-3 analogue from Heloderma suspectum venom. J. Biol. Chem. 267,7402,Goke et al (1993) Exendin-4 is a high potency agonist and truncated exendin-(9-39)-amide an antagonist at the glucagon-like peptide 1-(7-36)-amide receptor of insulin-secreting b-cells. J. Biol. Chem. 268 19650Nachnani J. et al.，(2010)Biochemical and histological effects of exendin-4 (依泽那太)on the rat pancreas. Diabetologia53 :153 159Thorens et al (1993)Cloning and functional expression of the human islet GLP-I receptor. Diabetes 42 1678.Strauss A. et al. , (2008) Exendin-4 improves the oral glucose tolerance in diabetic rats :pancreas regeneration, better function of pancreatic islets, or impaired glucose uptake ？ Transplantation Proceedings,40,533-53本发明涉及一种治疗代谢紊乱或代谢紊乱的关键因素的方法，该方法包括使用增加中枢多巴胺能活性的药剂加上第一时相胰岛素分泌促进剂。