专利名称：一种半边旗提取物5f的结肠靶向制剂及其制备方法结肠炎一般又称溃疡性结肠炎，是一种主要累及直肠、结肠黏膜的慢性非特异性 炎症，以腹痛、腹泻、黏液血便、里急后重为主要临床表现病程迁延不愈，长达十几年甚至 几十年，亦有发生癌变的可能性。结肠炎的发病率在欧美国家约为5 12/10万，流行病学 资料提示，溃疡性结肠炎的发病率不论在国内和国外都有逐年增高的趋势，但临床上至今 没有特异性根治措施。另一方面，在我国结肠癌是常见的恶性肿瘤之一，发病率很高，中晚期占大多数。 随着我国经济的发展、人民生活水平的不断提高、生活方式及膳食结构的改变，大肠癌(结 肠癌)有逐年上升的趋势。由10年前占恶性肿瘤的第6位上升到目前的第4位。虽然结 肠癌的诊断及外科治疗已取得了长足的进步，但近10年来其5年生存率仍徘徊在50%左 右，同样，在西方国家进展也不大。因此，结肠癌的治疗急需新的手段及方法。半边旗提取物 5F(英文名称为 ent-11 α -hydroxy-15-oxo-kaur-16-en-19-oic-a cid)是由我国南方常用草药凤尾蕨属植物半边旗中分离纯化得到的二萜酸类化合物，纯品 呈白色针状结晶，具有良好的抗炎及抗肿瘤活性，并极有潜力开发为抗癌新药。研究结果显 示半边旗提取物5F在体外可显著抑制结肠癌细胞株增殖，并与肿瘤细胞杀伤效果呈剂量 依赖关系及时间依赖关系(Apoptosis 2004 ；9 :619-627)。而我们一项最近的研究则表明， 在小鼠模型中，腹腔注射半边旗提取物5F可显著地降低药物诱导的结肠炎及结肠癌的发 病率，并对药物诱导的结肠炎及结肠癌具有极好的治疗效果。目前，结肠炎及结肠癌的治疗手段主要为药物治疗。由于病变部位在结肠、直肠局 部，通过注射给药或传统口服给药能输送到结肠、直肠病变局部的药物有效成分极少，从而 影响治疗效果。而结肠靶向给药可以使药物只在结肠、直肠释放，且可在结肠部位滞留1 3天，并直接作用于结肠、直肠病灶，从而减少给药剂量、减少副作用，最终达到提高治疗效 果及提高患者顺应性的目的。因此，结肠靶向给药治疗结肠炎及结肠癌极具优势。
本发明需解决的技术问题是提供一种半边旗提取物5F的结肠靶向制剂，用于结 肠炎及结肠癌治疗。根据上述需解决的问题，设计了一种半边旗提取物5F的结肠靶向制剂，采用结肠 靶向包衣液对由含有半边旗提取物5F成分的含药微丸进行包衣、或将所述的含药微丸直 接装入结肠靶向胶囊壳中制成在结肠部位释药的口服制剂。所述的含药微丸由含有半边旗提取物5F的药粉、蔗糖和聚维酮K30组成，各组份 的重量比是药粉60 92%、蔗糖5 25%、聚维酮K303 15%。所述的药粉按重量比含有各组分半边旗提取物5F 10 100%、维生素CO 90 %、糊精0 90 %、微晶纤维素0 90 %、乳糖0 90 %。制成的含药微丸的粒度为10 3000 μ m，其中，优先粒度为600 800 μ m。对含药微丸进行包衣时，包衣增重的比例为2 62%，其中优选比例为12%。所 述的包衣增重的比例为包衣层重量占含药微丸重量的比例。制成所述的包衣液的材料有三种配方，各成份按W/W%计(1)、丙烯酸树脂60 95%，柠檬酸三乙酯1 15%和滑石粉4 25%，其中丙烯 酸树脂SlOO和丙烯酸树脂LlOO的重量比为1 4 0 1. 5 ；O)、欧巴代65 95%，柠檬酸三乙酯1 10%和滑石粉4 25% ；(3)、羟丙基甲基纤维素75 95 %，果胶5 25 %。用以下的方法制备一种半边旗提取物5F的结肠靶向制剂，其步骤为①制备含药微丸将含有半边旗提取物5F成分的药粉置于离心包衣造粒机内，喷质量浓度(g/mL) 为40 60%蔗糖糖浆润湿药粉，40 70°C鼓风干燥，制得60 80目丸芯，以质量浓度 (g/mL)为1 5%维聚酮K30的乙醇溶液为黏合剂，由供粉机向丸芯喷药粉，使丸芯增大为 10 3000 μ m的微丸，烘干过筛，即得含药微丸。控制各组分的重量百分比，使含药微丸各 成分为药粉60 92%，蔗糖5 25%，聚维酮K30 3 15% ；②制备结肠靶向包衣液；③对含药微丸进行包衣。将所制得的含药微丸置离心包衣造粒机内，向微丸喷洒所制得的包衣液，40 70°C鼓风干燥，包衣层增重2 62%时停止喷浆，烘干过筛，即得结肠靶向型制剂。所述的制备结肠靶向包衣液的步骤具体为将重量百分比为60 95%的丙烯酸 树脂，1 15 %的柠檬酸三乙酯，4 25%的滑石粉的固体材料，依次投入80 %乙醇中溶 解配制成质量浓度(g/mL)为10%的丙烯酸树脂的乙醇溶液，充分搅拌均勻，过80目筛，即 得PH依赖型结肠靶向包衣液，其中丙烯酸树脂SlOO和丙烯酸树脂LlOO的重量比为1 4 0 1. 5。作为本发明的另一步改进，制备结肠靶向包衣液的步骤具体为将重量百分比为 65 95%的欧巴代，1 10%的柠檬酸三乙酯，4 25%的滑石粉的固体材料，依次投入 80%乙醇中溶解配制成质量浓度(g/mL)为8%的欧巴代的乙醇溶液，充分搅拌均勻，过80 目蹄，即得pH依赖型结肠靶向包衣液。作为本发明的另一步改进，制备结肠靶向包衣液的步骤具体为将重量百分比为 75 95%的羟丙基甲基纤维素，5 25%的果胶依次溶解于水中，充分搅拌均勻，过80目 筛，配制成质量浓度(g/mL)为30%的羟丙基甲基纤维素的水溶液，即得酶依赖型结肠靶向 包衣液。本发明提供了用于治疗结肠炎及结肠癌的半边旗提取物5F的结肠靶向制剂，具 有工艺简单、生物利用度高等特点。该制剂使得口服半边旗提取物5F后，在上消化道内 不释放药物，而在大肠部位释放药物，这样可以使半边旗提取物5F直接作用于结肠病变部 位，从而使结肠病变局部的药物浓度增加，还避免了药物对上消化道的刺激。与注射剂型 及普通口服剂型相比，在相同给药剂量下病变局部药物浓度更高，从而可达到更好的治疗效果；与灌肠给药或直肠给药相比，药物在大肠内分布均勻，不仅有利结肠炎及结肠癌的治 疗，并且使用药更加方便。称取600克丙烯酸树脂，其中丙烯酸树脂SlOO和丙烯酸树脂LlOO的重量比为 4 1，加入到10000毫升80%乙醇溶液中，搅拌溶解，再依次加入70克柠檬酸三乙酯和120 克滑石粉，搅拌混勻，所得的溶液过80目钢筛即制得pH依赖型结肠靶向包衣液。将所制得的含药微丸置离心包衣造粒机内，向微丸喷洒按上述方法制得的包衣 液，40 70°C鼓风干燥1 3小时，包衣层增重18%时停止喷浆，烘干过筛，即得结肠靶向 型制剂。实施例4称取备用的200克半边旗提取物5F干粉、120克糊精、80克乳糖，混勻药粉，置离 心包衣造粒机内，再喷50%蔗糖糖浆润湿，40 70°C鼓风干燥4小时，制得60 80目丸 芯，以3%聚维酮K30的乙醇溶液为黏合剂，由供粉机向丸芯喷药粉，使丸芯增大为1000 1200 μ m的微丸，烘干过蹄，即得含药微丸。控制其中各组分的重量百分比为药粉75%，蔗 糖25%，聚维酮K305%。称取600克欧巴代，加入到10000毫升80%乙醇溶液中，搅拌溶解，再依次加入85 克柠檬酸三乙酯和171克滑石粉，搅拌混勻，所得的溶液过80目钢筛即制得pH依赖型结肠 靶向包衣液。将所制得的含药微丸置离心包衣造粒机内，向微丸喷洒按上述方法制得的包衣 液，40 70°C鼓风干燥1 3小时，包衣层增重12%时停止喷浆，烘干过筛，即得结肠靶向 型制剂。实施例5称取80克半边旗提取物5F干粉，置离心包衣造粒机内，再喷50 %蔗糖糖浆润湿药 粉，40 70°C鼓风干燥4小时，制得60 80目丸芯，以3%聚维酮K30的乙醇溶液为黏合 剂，由供粉机向丸芯喷药粉，使丸芯增大为600 900 μ m的微丸，烘干过筛，即得含药微丸。 控制其中各组分的重量百分比为药粉90%，蔗糖6%，聚维酮K304%。称取200克羟丙基甲基纤维素，加入到700毫升水中，搅拌溶解，再加入果胶10 克，搅拌混勻，溶液过80目钢筛即制得酶依赖型结肠靶向包衣液。将所制得的含药微丸置离心包衣造粒机内，向微丸喷洒按上述方法制得的包衣 液，40 70°C鼓风干燥1 3小时，包衣层增重12%时停止喷浆，烘干过筛，即得结肠靶向 型制剂。实施例6运用上述实施例中制备含药微丸的方法制得含药微丸，再将该含药微丸灌装在结 肠靶向胶囊壳中，灌装规格为每粒含半边旗提取物5F 10 500毫克，即得结肠靶向型制剂 的胶囊剂。
一种半边旗提取物5F的结肠靶向制剂及其制备方法，该制剂系采用结肠靶向包衣液对含有半边旗提取物5F的含药微丸进行包衣、或将所述的含药微丸直接装入结肠靶向胶囊壳中制成的在结肠部位释药的口服制剂。该制剂经口服后，在胃及小肠中不被释放，到达结肠部位后药物才开始释放，使结肠病变部位局部的药物浓度增加，从而有利于对结肠炎及结肠癌的治疗，并降低用药剂量、减少药物在肝脏内代谢所产生的毒副作用。