专利名称：局部应用的含有肝素和双氯芬酸的贴膏的制作方法 市场上已知和可用的局部用于治疗血肿再吸收和瘀斑的是以肝素类似物为基础的乳剂，可能还结合了透明质酸酶。 尽管效果不错，这些乳剂仍具有许多缺点。事实上，它们没有表现出更特别的止痛活性，而这一点对严重瘀斑的治疗尤为需要。 此外，乳剂的用法包括，首先涂抹乳剂，然后在所涂区域抹擦或轻揉，这样使得有效成分无法在不同皮肤部位均匀给药。 此外，该类型制剂无法控制活性成分的释放；因此，每天必需至少两次使用这些制剂于患病处，非常不便，而且它们必定会在皮肤上留下油腻的残余物。 在欧洲专利中请EP-A-621263中，描述了一种贴膏，其活性成分仅为双氯芬酸的药学上可接受的盐形式和脂环族有机碱。 该类型贴膏代表了双氯芬酸口服给药的另一种给药系统，而已知该口服给药方式产生了大量不希望的胃肠水平副作用。

现在，本申请人已经发现出一种局部应用的贴膏，含有肝素(或类肝素)和双氯芬酸或其一种药学上可接受的盐，不具有现有相同类型乳剂组合物的缺点。
具体地来说，该贴膏包括 a)基底层； b)水凝胶基质形式的粘附层，其中分散着上述活性成分； c)使用时可去除的保护膜。


其中m是0或1。
根据特别优选的实施方式，杂环胺是N-羟乙基吡咯烷(吡咯乙醇)。
根据本发明的贴膏，其中双氯芬酸盐的浓度范围，通常为用于水凝胶基质配制的组合物总重的0.1-5wt％，优选浓度为0.3-3wt％。
根据特别优选的实施方式，双氯芬酸盐的浓度为用于水凝胶基质配制的组合物总重的1.3wt％。
当本发明贴膏含有类肝素时，优选其分子量为5,000-30,000DA的。
肝素或类肝素的浓度，要使其总量在贴膏中为0.05-1％，其相当于1,400-28,000IU/贴膏(100-2,000IU/g基质)的浓度范围。
根据特别优选的实施方式，所含肝素的浓度要使每剂贴膏肝素含量为5600IU。
最好是，用于水凝胶基质配制的组合物的pH值应为7.2-9，优选7.5-8.5。当pH值低于7.2，双氯芬酸结晶为不溶于水的沉淀物；值高于9，可造成对皮肤的刺激。为了调节水凝胶组合物的pH值，可使用任何有机或无机酸，或有机或无机碱，没有任何特别的限制。上述酸或碱的浓度也不起关键作用，而是可根据水凝胶组合物要达到的pH值而变化。
除上述活性成分之外，该水凝胶基质进一步包括增稠剂，润湿剂，填充剂，防腐剂，交联剂，表面活性剂，稳定剂，等等。
优选地，用于水凝胶基质配制的组合物含有如下的增稠剂聚丙烯酸，聚丙烯酸钠，羧甲基纤维素钠，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，明胶或相应的混合物。上述附加剂的浓度通常为3-30wt％，优选5-20wt％。如果浓度低于3wt％，组合物的粘度太低，这样组合物会流出贴膏，并且一旦贴敷，贴膏就会残留在皮肤上；另一方面，如果浓度太高，则操作起来较困难。
根据特别优选的实施方式，增稠剂是如下成分的混合物明胶，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸钠，和羧甲基纤维素钠，总浓度为水凝胶基质总重的9wt％。
本发明贴膏的水凝胶基质优选包括至少一种润湿剂，所述润湿剂选自丙三醇，丙二醇，聚乙二醇，1，3-丁二醇，和右旋山梨糖醇的水溶液，优选浓度为70wt％。
根据本发明所述用于配成水凝胶基质的组合物中的润湿剂浓度，占用于水凝胶基质配制的组合物总重的5-70wt％，优选为10-60wt％。
如果润湿剂的含量低于5％，那么润湿作用不充分，而组合物会迅速干燥；反之，如果润湿剂的含量高于70％，则成分的混合十分困难。
交联剂优选铝或钙化合物，在用于配成水凝胶基质的组合物中，其浓度为0.01-3.0wt％。如果该附加剂的含量低于0.01wt％，交联不充分，这样水凝胶基质的抗热性降低；所以，在储存期间和使用期间出现两个缺点储存期间，组合物太稀而从贴膏的无菌包装中流出；当使用贴膏时，组合物在皮肤上会留下残余物。当交联剂的浓度高于3％，则交联率太高而用于配咸水凝胶基质的组合物的粘度增加，这样其操作性相应降低。
至于填充剂，可使用下列之一，例如高岭土，二氧化钛，膨润土，或所述物质的混合物。
至于防腐剂，本发明的水凝胶基质可含有常规防腐剂，如对烷氧基苯甲酸酯，例如尼泊金和尼泊金丙酯，或山梨酸。该水凝胶基质可含有表面活性剂，例如聚氧亚乙基山梨醇酯(吐温80)和稳定剂，例如乙二胺四乙酸钠(EDTA)。
关于基底层，可使用任何应用于此目的的材料，例如织物，非纺织物，纸，塑料薄膜和相应的薄片层。
关于可去除的保护膜，这可以是常规类型，例如，硅化处理的纸，或由塑料制成，例如聚乙烯，聚对苯二甲酸乙酯，或聚氯乙稀。
本贴膏根据常规方法制备，具体是，按照如下基本步骤 混合用于配成水凝胶基质的组合物的各种成分，将水凝胶基质在基底和可去除保护膜之间共挤出。
混合阶段具体根据下列步骤进行 1-A)将一部分水和填充剂以及部分交联剂、部分增稠剂混合； 1-B)随后在步骤(1-A)获得的混合物中进一步再加入一些增稠剂； 1-C)向步骤(1-B)获得的混合物中加入防腐剂，稳定剂，pH调节剂，以及剩下的交联剂和增稠剂并加入润湿剂； 1-D)向步骤(1-C)获得的混合物中加入药学可接受的双氯芬酸盐； 1-E)向步骤(1-D)获得的混合物中加入肝素或类肝素。
为了提供一个非限制性的说明，举例如下作为本发明贴膏粘附层的水凝胶基质的制备。
加入一部分水，高岭土，二氧化钛和70％山梨醇；向该水溶性形式的混合物加入一半量的二羟基甘氨酸铝，聚丙烯酸钠，羧甲基纤维素钠，和1，3-丁二醇。每样成分都通过搅拌混合。
向由此获得的混合物中加入明胶和聚乙烯吡咯烷酮的混合水溶液，含尼泊金，尼泊金丙酯，NaEDTA，酒石酸的水溶液，然后最后是剩余部分甘氨酸铝，1，3-丁二醇，羧甲基纤维素钠和聚丙烯酸钠的水溶液，随后搅拌混合。
向由此获得的混合物中，最后加入活性成分；首先，加入双氯芬酸盐和N-羟乙基吡咯烷(DIEP)的溶液，然后是肝素水溶液，继而获得上表中给出的组合物，随后挤出成型。


一种局部应用的、具有止痛活性并且同时能够使血肿再吸收的贴膏，包括基底层；含有药学上可接受的双氯芬酸盐，肝素或类肝素的水凝胶基质形式的粘附层；使用时可去除的保护膜。