专利名称：一种稳定的含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的口服固体制剂的制作方法高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题。高血压是多种 心、脑血管疾病的重要病因和危险因素，影响重要脏器例如心、脑、肾的结构与功能，最终导 致这些器官功能衰竭，迄今仍是心、脑血管疾病死亡的重要原因之一。我国已成为世界上高 血压危害最严重的国家之一。高血压病人中，有相当一部分病人单用一种降压药，不能使血压降至正常。需要用 两种或两种以上降压药，才能使血压正常。故为了方便病人服用，把两种常用的降压药组合 制成复方制剂。其中氯沙坦钾和氢氯噻嗪片是第一个血管紧张素II受体(ATI受体)拮抗 剂和利尿剂的复方制剂，其规格有如下2种1)每片含氯沙坦钾50mg和氢氯噻嗪12. 5mg ； 2)每片含氯沙坦钾IOOmg和氢氯噻嗪25mg ；。含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的复方片剂临床 用于治疗高血压，适用于联合用药治疗的患者。目前有一些专利公开了这个复方制剂的处方工艺。CN 101797230A公开了一种氯沙坦钾和氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂及其 制备方法，通过将活性成分氯沙坦钾、氢氯噻嗪和特定的组合氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊 洛沙姆188制成脂质体，再和可药用的其他辅料混合制成固体制剂。CN 101461814A公开了一种含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的药物组合物及其制备方 法，组合物中含海藻酸钠和乳糖。CN 101327195A公开了一种氯沙坦钾和氢氯噻嗪片及其制备方法先将氢氯噻嗪 与易溶的氯沙坦钾、一水乳糖混合后制粒，使氢氯噻嗪分散在易溶的氯沙坦钾、一水乳糖 中，再与微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁混合、制片、包衣，用本发明的方法制得的片剂 氢氯噻嗪溶出好，在高湿条件下无吸湿性。CN 101632678A公开了一种氯沙坦钾和氢氯噻嗪组合物及其制备方法，片芯以氯 沙坦钾、氢氯噻嗪分别和可药用辅料组成，所述药用辅料为微晶纤维素，交联羧甲基纤维素 钠，预胶化淀粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉。采用分别制粒工艺混合均 勻后压片，避免了采用一次制粒中药物互相作用导致较低的溶出度。上述专利的主要目的均是用来提高药物的溶出度，所有专利中均未提到氢氯噻嗪 的主要降解产物4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺(DSA)，各国药典中均规定要对氢氯噻嗪 中所含DSA的量进行控制。经过大量的实验研究，我们证明，采用上述方法并不能取得令人 满意的稳定氢氯噻嗪，防止DSA含量升高的效果。在进行影响因素高温试验及加速试验过 程中，DSA含量会不断升高。即使将两个药物分开制粒，也仍然无法控制DSA升高的趋势。令人惊奇地发现，在处方中加入少量的酸性物质，可以极显著性地防止杂质DSA 升高，而常用的其他辅料，都无法产生类似的效果。
本发明的目的在于提供一种含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物，解决其固体制剂 中杂质DSA升高问题，提高其固体制剂的稳定性和安全有效性，使其更有效地发挥治疗作用。本发明的另一个目的是提供一种制造上述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物方法。因此，本发明提供了一种含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物，它包括100重量份的氢氯噻嗪；400重量份的氯沙坦钾；0. 5-160重量份的药理允许的酸性物质。所述药理允许的酸性物质选自有机酸、酸性氨基酸或其组合。其中有机酸选自酒石酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸、马来酸、乳酸、山梨酸，优选为酒 石酸、柠檬酸、苹果酸，更优选为酒石酸、柠檬酸；酸性氨基酸选自盐酸半胱氨酸、L-天冬氨 酸、谷氨酸，优选为盐酸半胱氨酸、L-天冬氨酸，更优选为L-天冬氨酸。在本发明的一个优选实例中，所述酸性物质的含量为1-100重量份。在本发明的一个优选实例中，所述固体制剂还包括500-8000重量份的药学上可 接受的添加剂，所述添加剂选自药学上可接受的填充剂、药学上可接受的崩解剂、药学上可 接受的粘合剂及药学上可接受的润滑剂中的一种或几种。在本发明的一个优选实例中，所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物包括100重量份的氢氯噻嗪；400重量份的氯沙坦钾；1096重量份的微晶纤维素；400重量份的预胶化淀粉；4重量份的酒石酸；20重量份的硬脂酸镁。在本发明的另一个优选实例中，所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物包括100重量份的氢氯噻嗪；400重量份的氯沙坦钾；400重量份的预胶化淀粉；1092重量份的微晶纤维素；8重量份的柠檬酸；20重量份的硬脂酸镁。在本发明的另一个优选实例中，所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物包括100重量份的氢氯噻嗪；400重量份的氯沙坦钾；3600重量份的甘露醇；3600重量份的蔗糖；20重量份的苹果酸。在本发明的另一个优选实例中，所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物包括100重量份的氢氯噻嗪；400重量份的氯沙坦钾；160重量份的交联聚维酮；800重量份的预胶化淀粉；2644重量份的微晶纤维素；56重量份的盐酸半胱氨酸；40重量份的硬脂酸镁。在本发明的另一个优选实例中，所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物包括100重量份的氢氯噻嗪；400重量份的氯沙坦钾；400重量份的预胶化淀粉；1100重量份的微晶纤维素；0. 8重量份的富马酸；20重量份的硬脂酸镁。在本发明的另一个优选实例中，所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物包括100重量份的氢氯噻嗪；400重量份的氯沙坦钾；1056重量份的微晶纤维素；400重量份的预胶化淀粉；40重量份的乳酸；20重量份的硬脂酸镁。在本发明的另一个优选实例中，所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物包括100重量份的氢氯噻嗪；400重量份的氯沙坦钾；40重量份的羧甲基淀粉钠；600重量份的预胶化淀粉；800重量份的微晶纤维素；100重量份的山梨酸；400重量份的羟丙甲纤维素；M重量份的硬脂酸镁。在本发明的另一个优选实例中，所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物包括100重量份的氢氯噻嗪；400重量份的氯沙坦钾；400重量份的预胶化淀粉；1020重量份的微晶纤维素；80重量份的马来酸；20重量份的硬脂酸镁。在本发明的另一个优选实例中，所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物包括100重量份的氢氯噻嗪；400重量份的氯沙坦钾；4000重量份的蔗糖；2000重量份的甘露醇；40重量份的L-天冬氨酸。在本发明的另一个优选实例中，所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物包括100重量份的氢氯噻嗪；400重量份的氯沙坦钾；800重量份的预胶化淀粉；2340重量份的微晶纤维素；360重量份的谷氨酸；40重量份的硬脂酸镁。在本发明的另一个优选实例中，所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物包括100重量份的氢氯噻嗪；400重量份的氯沙坦钾；1052重量份的微晶纤维素；400重量份的乳糖；8重量份的酒石酸；40重量份的L-天冬氨酸；20重量份的硬脂酸镁。所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物可以制备成各种固体剂型，包括片剂、胶 囊剂和颗粒剂。所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物片剂的制备方法，采用常规的片剂制备方 法均可实现，包括湿法制粒压片方法、干法制粒压片方法或粉末直接压片方法。所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物胶囊剂，其内容物的制备方法，采用常规 的颗粒制备方法均可实现，包括湿法制粒法、干法制粒法或粉末直接混合法。所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物颗粒剂的制备方法，采用常规的颗粒制备 方法均可实现，包括湿法制粒法、干法制粒法。本发明的组合物可显著降低含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的固体制剂中氢氯噻嗪的 降解速率和程度，防止DSA的升高，显著提高制剂的稳定性，使其具有更好的临床治疗作用 和安全性。0. 5-300重量份的药理允许的酸性物质。在本发明中，对于氢氯噻嗪并没有任何限制，可以是任何可药用的氢氯噻嗪。在本发明中，对于氯沙坦钾并没有任何限制，可以是任何可药用的氯沙坦钾。在本发明中，对于药理允许的酸性物质的类型并没有任何限制，它可以是本领域 中常规的酸性物质。在本发明的一个优选实例中，所述药理允许的酸性物质选自有机酸、酸 性氨基酸或其组合。在本发明的一个优选实例中，所述有机酸选自酒石酸、柠檬酸、苹果酸、 富马酸、马来酸、乳酸、山梨酸或其组合；在本发明的一个优选实例中，所述酸性氨基酸优选 为盐酸半胱氨酸、L-天冬氨酸、谷氨酸或其组合；在本发明的一个优选实例中，所述酸性物 质选自一种有机酸与一种酸性氨基酸的组合。在本发明的组合物中，所述酸性物质的含量应为能足够防止氢氯噻嗪降解和DSA 升高，但不会显著延缓氯沙坦钾从固体制剂中的溶出速度和程度。因此，所述酸性物质的含 量应为0. 5-160重量份，优选为1-100重量份，最优选为4-50重量份，以100重量份氢氯噻嗪计。在本发明的组合物中，还可包括其他药学上可接受的添加剂。对于所述添加剂的 类型并没有具体的限制，可以是本领域中常规的添加剂，具体是选自药学上可接受的填充 剂、药学上可接受的崩解剂、药学上可接受的粘合剂及药学上可接受的润滑剂的一种或几 种。在本发明中，对于其他添加剂的用量并没有任何限制。在本发明的一个优选实例中，所 述添加剂的含量为500-8000重量份。在本发明中，对于药学上可接受的填充剂的类型并没有任何限制，它可以是本领 域中常用的填充剂。在本发明的一个优选实例中，所述填充剂选自预胶化淀粉、乳糖、甘露 醇、微晶纤维素及它们的混合物。在本发明的另一个优选实例中，所述填充剂为预胶化淀 粉、微晶纤维素及它们的混合物。在本发明中，对于填充剂的用量并没有任何限制，它可以 是本领域中的常规用量。在本发明的一个实例中，所述填充剂的用量为400-8000重量份， 优选为600-6000重量份，更优选为1000-5000重量份，以100重量份氢氯噻嗪计。在本发明中，对于所述崩解剂的类型没有任何限制，它可以是药学上可接受常规 崩解剂。在本发明的一个优选实例中，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠及它们的混合物。在本发明中，所述崩解剂的含量应在20-500重量份，优选 为40-300重量份，更优选为50-200重量份，以100重量份氢氯噻嗪计。在本发明中，对于所述粘合剂的类型没有任何限制，它可以是药学上可接受的常 规粘合剂。在本发明的一个优选实例中，所述粘合剂选自水或聚维酮K30。在本发明中，对于药学上可接受的润滑剂的类型并没有任何限制，它可以是本领 域中常用的润滑剂。在本发明的一个优选实例中，所述润滑剂选自硬脂酸镁。在本发明中， 对于润滑剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个实例 中，所述润滑剂的用量为5-200重量份，优选为10-100重量份，更优选为20-80重量份，以 100重量份氢氯噻嗪计。在本发明中，所用术语“药学上可接受的添加剂”是指药学上可接受的加强制剂特 性的添加剂。此类添加剂是本领域技术人员所熟知的，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂 及其他。其中填充剂为乳糖、预胶化淀粉和微晶纤维素等。崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、 交联聚维酮和羧甲基淀粉钠等。粘合剂为水、聚维酮K30等。润滑剂为硬脂酸镁等。7
所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物可以制备成各种固体剂型，包括片剂、胶 囊剂和颗粒剂。所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物片剂的制备方法，采用常规的片剂制备方 法均可实现，包括湿法制粒压片方法、干法制粒压片方法或粉末直接压片方法。所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物胶囊剂，其内容物的制备方法，采用常规 的颗粒制备方法均可实现，包括湿法制粒法、干法制粒法或粉末直接混合法。所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物颗粒剂的制备方法，采用常规的颗粒制备 方法均可实现，包括湿法制粒法、干法制粒方法。本发明的组合物可显著降低含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的固体制剂中氢氯噻嗪的 降解速率和程度，显著提高制剂的稳定性，使其具有更好的临床治疗作用和安全性。下面通过具体的实施例进一步描述本发明，但并没有限制本发明的范围。实施例1.溶出度测定方法照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录)(C第一法)以水900ml为溶剂， 转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液约10ml，滤过，滤液作为供试品溶液。 另精密称定氯沙坦钾对照品25mg，置于50ml量瓶中，用40%乙腈溶解并稀释至刻度，摇勻， 作为氯沙坦钾储备液(500ug/ml)；精密称定氢氯噻嗪对照品12. 5mg，置于IOOml量瓶中， 用40%乙腈溶解并稀释至刻度，摇勻，作为氢氯噻嗪储备液(125ug/ml)；精密量取氯沙坦 钾储备液Iml和氢氯噻嗪储备液Iml置同一 IOml容量瓶中，用40%乙腈稀释至刻度，摇勻， 作为溶出度测定对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0. 01mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节PH2.幻-乙 腈(60 40)为流动相；检测波长230nm，流速每分钟1.0ml。精密量取上述供试溶液和对 照品液各20μ 1，注入液相色谱仪，记录色谱图，读取峰面积，以外标法计算每片中氯沙坦钾 和氢氯噻嗪的溶出度。2.有关物质测定方法取本品10片，精密称重，研细，取细粉适量(相当于40mg氯沙坦钾)，精密称定，置 IOOml量瓶中，加稀释液适量超声溶解后定容，摇勻，过滤，取续滤液作为供试品溶液；另精 密称取氯沙坦钾对照品50mg、氢氯噻嗪对照品12. 5mg和DSA对照品10mg，精密称定，置同 一 IOOml量瓶中，加甲醇50ml溶解，再加甲醇定容，摇勻，精密量取1. Oml置IOOml量瓶中， 加50ml稀释液(乙腈磷酸盐缓冲液(PH2. 5) = (60 40))，再加磷酸盐缓冲液(ρΗ2· 5) 稀释至刻度，摇勻，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。用辛烷基硅烷键合 硅胶为填充剂；检测波长280nm ；柱温30°C ；以磷酸盐缓冲液
为流动相A ；乙腈为流动相B ； 流速每分钟1.0ml ；线性梯度最初组成为92%流动相A和8%的流动相B，开始0-12分钟， 流动相B比例由8%增加至15%, 12-28分钟，流动相B再由15%增加至65%，然后28-30 分钟，流动相B由65%下降到8%，保持5分钟，结束。精密量取供试品溶液和对照品溶液 各20μ 1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，测量峰面积。DSA含量按相应对照品的响应值 计算，其他杂质按面积归一化法计算。
3、含量测定方法取本品10片，测平均片重，研细，取相当于0.8倍平均片重的细粉至IOOml容量瓶 中，加50ml稀释液溶解，超声30min，冷却至室温，加定量液至刻度，摇勻，滤过，作为供试品 溶液，按上述有关物质检查的色谱条件，精密量取20 μ 1注入液相色谱仪，记录色谱图，量 取峰面积取氯沙坦钾对照品约40mg及氢氯噻嗪约10mg，精密称定，置同一 IOOml量瓶中，加 稀释液50ml溶解后，加定量液至刻度，摇勻，作为对照品溶液，同法测定，按外标法计算，即 得。4.稳定性试验方法将实施例1-2、对比实施例1-3分别于40摄氏度、75%湿度条件下进行加速实验， 并分别于0天，第1，2，3，6月取样测定有关物质、溶出度和含量，结果见下表2。实施例1氯沙坦钾和氢氯噻嗪片剂的处方

本发明涉及一种含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的口服固体制剂。它包括100重量份的氢氯噻嗪；400重量份的氯沙坦钾和0.5-160重量份的药理允许的酸性物质。所述药理允许的酸性物质选自有机酸、酸性氨基酸或其组合。在含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的固体制剂中加入一定量的药理允许的酸性物质，制成的组合物能显著降低氢氯噻嗪降解的速度和程度，防止杂质4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺(DSA)的升高。因此，该组合物具有更好的临床治疗作用及临床用药安全性。