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一种色氨酸羟化酶-1抑制剂熊果酸类衍生物及其制备方法和应用制作方法

  • 专利名称
    一种色氨酸羟化酶-1抑制剂熊果酸类衍生物及其制备方法和应用制作方法
  • 发明者
    李建新
  • 公开日
    2014年7月23日
  • 申请日期
    2014年5月12日
  • 优先权日
    2014年5月12日
  • 申请人
    南京惠特莱医药科技有限公司
  • 文档编号
    A61P19/10GK103936814SQ201410199274
  • 关键字
  • 权利要求
    1.一种色氨酸羟化酶-1抑制剂熊果酸衍生物,其特征在于,结构式如下 2.一种色氨酸羟化酶-1抑制剂熊果酸衍生物的制备方法,其特征在于首先用双氧水或其他氧化剂氧化熊果酸母核的3位羟基氧化为羰基,然后在乙酸作用下与对氯或对溴苯肼盐酸盐发生缩合反应得到吲哚熊果酸衍生物;3_羰基熊果酸在强碱叔丁醇钾作用下用空气氧化为2,3- 二羰基熊果酸,再与4,5- 二氯邻苯二胺或者邻苯二胺反应得到中喹喔啉熊果酸衍生物吲哚熊果酸衍生物、喹喔啉熊果酸衍生物分别先与草酰氯作用得到吲哚或喹喔啉酰氯熊果酸,再与相应的胺反应,三乙胺为缚酸剂,得到目标产物3.一种色氨酸羟化酶-1抑制剂熊果酸衍生物的制备方法,其特征在于将3-羰基熊果酸先在强碱甲醇钠作用下与甲酸乙酯作用得到中间体,然后中间体再与盐酸肼,盐酸苯肼或者对氟盐酸苯肼作用得到母核产物吡唑熊果酸衍生物;吡唑熊果酸衍生物分别先与草酰氯作用得到吡唑酰氯熊果酸,再与相应的胺反应,三乙胺为缚酸剂,得到目标产物4.一种色氨酸羟化酶-1抑制剂熊果酸衍生物的制备方法,其特征在于将3-羰基熊果酸先在强碱甲醇钠作用下与甲酸乙酯作用得到中间体,中间体先与盐酸羟胺作用得到异恶唑熊果酸衍生物;异恶唑熊果酸衍生物在强碱甲醇钠作用下让异恶唑开环,再用DDQ脱氢即得到氰基熊果酸衍生物;异恶唑熊果酸衍生物、氰基熊果酸衍生物分别先与草酰氯作用得到异恶唑酰氯熊果酸,再与相应的胺反应,三乙胺为缚酸剂,得到目标产物5.一种色氨酸羟化酶-1抑制剂熊果酸衍生物的制备方法,其特征在于3_羰基熊果酸先与N,N- 二甲基甲酰胺二甲基缩醛作用得到2-烯胺-3-羰基熊果酸,再与醋酸甲脒关环得到嘧啶熊果酸酯,用无水碘化锂脱去酯基后与草酰氯作用得到嘧啶酰氯熊果酸,再与相应的胺反应,三乙胺为缚酸剂,得到目标产物6.一种色氨酸羟化酶-1抑制剂熊果酸衍生物的制备方法,其特征在于3_羰基熊果酸先与5,5-二溴-2,2-二甲基-4,6-二酮-1,3-二氧杂环己烷在乙醚中作用得到2-溴-3-羰基熊果酸,再与硫脲关环生成噻唑熊果酸衍生物噻唑熊果酸衍生物先与草酰氯作用得到噻唑酰氯熊果酸,再与相应的胺反应,三乙胺为缚酸剂,得到目标产物7.权利要求1所述的色氨酸羟化酶-1抑制剂熊果酸衍生物在制备用于抗骨质疏松药物中的应用
  • 技术领域
    本发明通过实验证实,部分熊果酸衍生物可以特异性的抑制Tph-1的活性,而不影响Tph-2,同时,脊椎骨骨密度数据也表明大鼠脊椎骨骨密度明显增加,可见该熊果酸衍生物可有效的防止骨质疏松,在制备用于治疗骨质疏松药物中具有广泛的用途
  • 专利摘要
    本发明公开了一种色氨酸羟化酶-1抑制剂熊果酸类衍生物及其制备方法和应用,属于生物医药【专利说明】一种色氨酸羟化酶-1抑制剂熊果酸类衍生物及其制备方法和应用
  • 发明内容
  • 专利详情
  • 全文pdf
  • 权力要求
  • 说明书
  • 法律状态
一种色氨酸羟化酶-1抑制剂熊果酸类衍生物及其制备方法和应用的制作方法【技术领域】[0001]本发明属于熊果酸类衍生物【技术领域】,具体涉及一种色氨酸羟化酶-1抑制剂熊果酸类衍生物及其制备方法和应用。[0002]随着人口的老龄化,骨质疏松症(osteoporosis, 0P)的患病率在逐年渐增加。其特征是骨吸收的速度大于骨形成的速度,是一个世界范围内的健康难题,尤其常见于绝经期的妇女。目前仅在美国就有超过I千万人患骨质疏松症,到2020年这个数字可能达到1400万。根据统计数据2010年欧洲大约有250万患者,中国约有8400万骨质疏松症患者。如此众多的骨质疏松症患者不仅给人们的生活带来很大的压力,也造成当今社会造成了很严重的经济负担。[0003]5-羟基色氨(5-hydroxytryptamine, 5-HT)是一种古老的神经传导分子,在很多组织中发挥很大的作用,调节中枢神经和外周循环的一些功能。色氨酸羟化酶(Tryptophanhydroxylase, Tph)是合成5_羟基色氨初始酶。在2003年Walt her等报道色氨酸轻化酶存在两种结构形式=Tph-1和Tph-2。Tph-1主要由肠嗜铬细胞,松果体中大量表达;而Tph-2主要由神经细胞表达。近年的研究发现肠嗜铬细胞合成的5-羟基色氨(肠源性血清素,gut-derived serotoni n,⑶S)可以进入外周循环系统,抑制成骨细胞的分化,影响骨质量,却不能穿透血脑屏障。[0004]基于以上理论我们寻找靶向性的Tph-1抑制剂。熊果酸广泛分布在自然界中,具有抗氧化,抗炎,抗癌,抗溃疡等方面的活性。但是很少有报道涉及熊果酸衍生物作为抗骨质疏松药物的研究。本发明的立足点在于研发具有抗骨质疏松活性的熊果酸衍生物。
[0005]发明目的:针对现有技术中存在的不足,本发明的目的在于提供一种色氨酸羟化酶-1抑制剂熊果酸类衍生物,满足制备药物的使用需求。本发明的另一目的是提供一种制备上述熊果酸类衍生物的方法。本发明还有一目的是提供一种上述熊果酸类衍生物的用途。[0006]技术方案:为了实现上述发明目的,本发明采用的技术方案为:
[0007]一种色氨酸羟化酶-1抑制剂熊果酸衍生物,结构式如下:
[0008]

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