专利名称：二肽基肽酶抑制剂的制作方法二肽基肽酶 IV(IUBMB Enzyme Nomenclature EC. 3. 4. 14. 5)是一种 II 型膜蛋白， 在文献中已有多种名称，包括DPP4、DP4、DAP-IV、FAP β、腺苷脱氨基酶复合蛋白2、腺苷脱 氨基酶结合蛋白(ADAbp)、二肽基氨基肽酶IV、Xaa-Pro- 二肽基-氨基肽酶、Gly-Pro萘基 酰胺酶、后脯氨酸二肽基氨基肽酶IV、淋巴细胞抗原⑶沈、糖蛋白GP110、二肽基肽酶IV、甘 氨酰脯氨酸氨基肽酶、甘氨酰脯氨酸氨基肽酶、X-脯氨酰二肽基氨基肽酶、pep X、白细胞抗 原CM6、甘氨酰脯氨酰二肽基氨基肽酶、二肽基-肽水解酶、甘氨酰脯氨酰氨基肽酶、二肽 基-氨基肽酶IV、DPP IV/tD^、氨基酰基-脯氨酰二肽基氨基肽酶、T细胞触发分子Tpl03、 X-PDAP。二肽基肽酶IV在本文中被称为“DPP-IV”。DPP-IV是一种非经典丝氨酸氨基二肽酶，它从多肽和蛋白质的氨基末端(N-末 端)除去Xaa-Pro 二肽。有些天然存在的肽也已报道有Χ-Gly或X-Ser型二肽的DPP-IV 依赖性缓慢释放。DPP-IV在多种不同组织(肠、肝、肾和胎盘)的上皮与内皮细胞上被组成型表达， 也见于体液中。DPP-IV也在循环中的T-淋巴细胞上被表达，已经显示与细胞-表面抗原 ⑶是同义的。DPP-IV在大量疾病状态中有牵连，下文对其中一些加以讨论。DPP-IV负责体内某些内源性肽(GLP-1 (7-36)，高血糖素)的代谢性裂解，并且已 经证明有体外对抗多种其他肽(GHRH，NPY，GLP-2，VIP)的蛋白分解活性。GLP-I (7-36)是一种四个氨基酸的肽，由前高血糖素在小肠中的翻译后加工衍生 而来。GLP-I (7-36)具有多种体内作用，包括胰岛素分泌的刺激、高血糖素分泌的抑制、饱满 感的促进和胃排空的延缓。基于它的生理学行为，相信GLP-I (7-36)的作用有益于预防和 治疗II型糖尿病，可能还有肥胖。例如，已经发现GLP-I (7-36)在糖尿病患者中的外源性 给药(连续输注)对这种患者群是有效的。不幸地，GLP-I (7-36)体内迅速降解，已经显示 具有很短的体内半衰期(t1/2 = 1. 5分钟)。基于遗传培育DPP-IV剔除小鼠的研究和选择性DPP-IV抑制剂的体内/体外研 究，已经显示DPP-IV是体内GLP-I (7-36)的主要降解酶。GLP-I (7-36)被DPP-IV高效降解 为GLP-I (9-36)，后者被推测充当GLP-I (7-36)的生理拮抗剂。因此相信体内抑制DPP-IV可 用于加强内源性GLP-I (7-36)水平和减弱其拮抗剂GLP-I (9-36)的生成。因而，相信DPP-IV 抑制剂是可用于预防、延迟其进展和/或治疗由DPP-IV介导的病症的药物，具体的说是糖 尿病，更具体的说是2型糖尿病、糖尿病性脂血异常、葡萄糖耐量减低(IGT)症、禁食血浆葡4萄糖减低(ire)症、代谢性酸中毒、酮症、食欲调节和肥胖。在致有丝分裂或抗原刺激后，T-细胞中的DPP-IV表达增加(Mattem，Τ.，et al.， Scand. J. I mmunol.，1991，33，737)。已有报道DPP-IV抑制剂和DPP-IV抗体以剂量-依赖 性方式抑制有丝分裂原_刺激的与抗原_刺激的T-细胞增殖(Schon，Ε.，et al.，Biol. Chem.，1991，372，305)。已经显示T-淋巴细胞的各种其他功能、例如细胞因子产生、IL-2 介导的细胞增殖和B-细胞辅助活性都依赖于DPP-IV活性(Schon, E.，et al.，Scand. J. Immunol.，1989，29，127)。基于硼酸脯氨酸的 DPP-IV 抑制剂(Flentke，G. R.，et al.， Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1991，88，1556)尽管不稳定，不过有效抑制抗原_诱导的淋巴细 胞增殖和鼠CD4+T-辅助细胞中的IL-2产生。已经显示这类代硼酸(boronic acid)抑 制剂在小鼠中具有体内效果，导致由免疫攻击诱导的抗体产生的抑制(Kubota，Τ. et al.， Clin. Exp. Immun.，1992，89，192)。DPP-IV在调节T淋巴细胞活化中的作用也可以在部分 程度上归因于其与跨膜磷酸酶CD45的细胞-表面缔合。DPP-IV抑制剂或无活性位点配体 有可能破坏⑶45-DPP-IV缔合。已知⑶45是T-细胞信号发送器的固有组分。已有报道 DPP-IV是HIV-I与HIV-2病毒透入和感染CD4+T-细胞所必需的(Wakselman，Μ.，Nguyen, C. , Mazaleyrat, J. -P. , Callebaut, C. , Krust, B. , Hovanessian, Α. G. , Inhibition of HIV-I infection of CD 26+butnot CD 26-cells by a potent cyclopeptidic inhibitor of theDPP-IV activity of CD 26. Abstract P. 44of the 24. sup. thEuropean Peptide Symposium 1996)。另外，已经显示DPP-IV与T-细胞表面上的腺苷脱氨基酶(ADA)缔合 (Kameoka, J.，et al.，Science, 193,26466)。ADA缺陷导致人类严重的联合免疫缺陷疾病 (SCID)。这种ADA-⑶26相互作用可以提供SCID的病理生理学线索。由此可见，DPP-IV抑 制剂可能是有用的免疫抑制剂(或细胞因子释放抑制药)，尤其用于治疗器官移植排斥； 自体免疫疾病，例如炎性肠疾病、多发性硬化和类风湿性关节炎；和AIDS。已经显示，肺内皮细胞DPP-IV是肺-转移性大鼠乳腺和前列腺癌细胞的粘连分子 (Johnson, R. C.，et al.，J. Cell. Biol.，1993，121，1423)。已知 DPP-IV 与纤连蛋白结合， 并且有些转移性肿瘤细胞在它们的表面上携带大量纤连蛋白。有力的DPP-IV抑制剂可以 用作预防例如乳腺和前列腺肿瘤向肺转移的药物。在来自牛皮癣、类风湿性关节炎(RA)和扁平苔癣患者的人皮肤成纤维细胞中也 已经发现高水平的 DPP-IV 表达(Raynaud, F.，et al.，J. Cell. Physiol.，1992，151，378)。 因此，DPP-IV抑制剂可以用作治疗皮肤疾病的药物，例如牛皮癣和扁平苔癣。在来自良性前列腺肥大患者的组织勻浆和prostatosome中已经发现高的DPP-IV 活性。这些是源自前列腺的细胞器，对增强精液向前运动有重要意义(Vanh00f，G. ,et al.， Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem.，1992，30，333)。DPP-IV抑制剂也可以起到抑制精液运动 的作用，因此充当男性避孕剂。相反，DPP-IV抑制剂是新颖的不孕症治疗手段，具体为由多 囊性卵巢综合征(PC0S，斯-莱综合征)引起的女性不孕症，这是一种以卵巢被膜增厚和多 卵泡囊肿形成为特征的病症。它导致不孕和经闭。DPP-IV被认为在各种细胞因子(刺激造血细胞)、生长因子和神经肽的裂解中发 挥作用。刺激造血细胞可用于治疗以造血细胞或者它们的体内前体数量减少为特征的障 碍。这类病症频繁发生在免疫抑制的患者中，例如是癌症化疗和/或放射疗法的后果。根据发现，在没有外源性加入的细胞因子或其他生长因子或基质细胞的存在下，二肽基肽酶I V型抑制剂可用于刺激造血细胞的生长和分化。这种发现与造血细胞刺激领域中的法则相 抵触在培养物中加入细胞因子或者产生细胞因子的细胞(基质细胞)是维持和刺激造血 细胞的生长和分化所必需的要素(例如参见PCT国际申请No. PCT/US93/017173,作为WO 94/03055 公布)。已经显示人血浆中的DPP-IV裂解来自生长激素-释放因子的N-末端Tyr-Ala，导 致这种激素的失活。因此，DPP-IV的抑制剂可以用于治疗由生长激素缺乏引起的身材短小 (矮小)和促进GH-依赖性组织生长或再生长。DPP-IV也能够裂解神经肽，已经显示调控神经活性肽P物质、神经肽Y和CLIP 的 舌个生(MentIein, R. ， Dahms, P. ， Grandt, D. ， Kruger, R. ， Proteolytic processing of neuropeptide Y and peptide YY bydipeptidyl peptidase IV, Regul. Pept. ,49,133, 1993 ；Wetzel,W. ,Wagner,T.，Vogel，D.，Demuth，H.-U.，Balschun，D. ,Effectsof the CLIP fragment ACTH 20_24on the duration of REM sleepepisodes, Neuropeptides,31,41, 1997)。因而，DPP-IV抑制剂也可以是用于神经病症调节或正常化的药物。已经显示有若干化合物可抑制DPP-IV。尽管如此，仍然需要新的DPP-IV抑制剂， 它们具有有利的效力、稳定性、选择性、毒性和/或药效学性质。在这一点上，本文提供一类 新的DPP-IV抑制剂。
本发明涉及具有抑制DPP-IV的活性的化合物。值得注意的是这些化合物也可以 具有抑制其他S9蛋白酶的活性，因而可以用于对抗这些其他S9蛋白酶以及DPP-IV。本发 明也提供包含这些化合物的组合物、制品和药盒。在一种实施方式中，提供了药物组合物，它包含根据本发明的DPP-IV抑制剂作为 活性成分。根据本发明的药物组合物可以可选地包含0.001% -100%的一种或多种本发明 DPP-IV抑制剂。这些药物组合物可以借助多种途径给药或同时给药，例如包括口服、肠胃 夕卜、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、口腔、鼻内、脂质体、经由吸入、阴道、眼 内、经由局部递送(例如导管或斯坦特氏印模)、皮下、脂肪内、关节内或鞘内。组合物也可 以在缓释剂型中给药或同时给药。本发明也涉及治疗与DPP-IV有关的疾病状态的药盒和其他制品。在一种实施方式中，提供了药盒，它包含一种包含至少一种本发明DPP-I V抑制剂 的组合物与说明书的组合。说明书可以指示接受组合物给药的疾病状态、贮存信息、剂量信 息和/或关于如何给予组合物的说明。药盒也可以包含包装材料。包装材料可以包含容纳 组合物的容器。药盒也可以可选地包含另外的组分，例如组合物给药用注射器。药盒可以 包含单一或多重剂量形式的组合物。在另一种实施方式中，提供了制品，它包含一种包含至少一种本发明DPP-IV抑制 剂的组合物与包装材料的组合。包装材料可以包含容纳组合物的容器。容器可以可选地包 含标签，指示接受组合物给药的疾病状态、贮存信息、剂量信息和/或关于如何给予组合物 的说明。药盒也可以可选地包含另外的组分，例如组合物给药用注射器。药盒可以包含单 一或多重剂量形式的组合物。6也提供了制备根据本发明的化合物、组合物和药盒的方法。例如，本文提供若干用 于合成根据本发明的化合物的合成流程。也提供了使用根据本发明的化合物、组合物、药盒和制品的方法。在一种实施方式中，使用化合物、组合物、药盒和制品来抑制DPP-IV。在另一种实施方式中，使用化合物、组合物、药盒和制品来治疗这样一种疾病状 态，DPP-IV具备有助于该疾病状态的病理学和/或症状学的活性。在另一种实施方式中，对受治疗者给予化合物，其中改变、优选减少该受治疗者内 的DPP-IV活性。在另一种实施方式中，对受治疗者给予化合物的前体药物，它在体内转化为化合 物，在体内抑制DPP-IV。在另一种实施方式中，提供了抑制DPP-IV的方法，包括使DPP-IV与根据本发明的 化合物接触。在另一种实施方式中，提供了抑制DPP-IV的方法，包括使根据本发明的化合物存 在于受治疗者中，目的是体内抑制DPP-IV。在另一种实施方式中，提供了抑制DPP-IV的方法，包括对受治疗者给予第一化合 物，它在体内转化为第二化合物，其中该第二化合物体内抑制DPP-IV。值得注意的是本发明化合物可以是第一或第二化合物。在另一种实施方式中，提供了治疗方法，包括给予根据本发明的化合物。在另一种实施方式中，提供了抑制细胞增殖的方法，包括使细胞与有效量的根据 本发明的化合物接触。在另一种实施方式中，提供了抑制患者细胞增殖的方法，包括对该患者给予治疗 有效量的根据本发明的化合物。在另一种实施方式中，提供了治疗患者这样一种病症的方法，它已知受DPP-IV的 介导，或者已知用DPP-IV抑制剂治疗，该方法包括对该患者给予治疗有效量的根据本发明 的化合物。在另一种实施方式中，提供了使用根据本发明的化合物制备药物的方法，该药物 用于治疗已知受DPP-IV的介导或者已知用DPP-IV抑制剂治疗的疾病状态。在另一种实施方式中，提供了治疗这样一种疾病状态的方法，DPP-IV具备有助于 该疾病状态的病理学和/或症状学的活性，该方法包括使根据本发明的化合物以就该疾 病状态而言的治疗有效量存在于受治疗者中。在另一种实施方式中，提供了治疗这样一种疾病状态的方法，DPP-IV具备有助于 该疾病状态的病理学和/或症状学的活性，该方法包括对受治疗者给予第一化合物，它在 体内转化为第二化合物，以便该第二化合物以就该疾病状态而言的治疗有效量存在于受治 疗者中。值得注意的是本发明化合物可以是第一或第二化合物。在另一种实施方式中，提供了治疗这样一种疾病状态的方法，DPP-IV具备有助于 该疾病状态的病理学和/或症状学的活性，该方法包括对受治疗者给予根据本发明的化 合物，以便该化合物以就该疾病状态而言的治疗有效量存在于受治疗者中。在另一种实施方式中，提供了治疗细胞增殖疾病状态的方法，包括将细胞用根据 本发明的化合物与抗增殖剂的组合处理，其中在将细胞用该抗增殖剂处理之前、同时和/或之后将细胞用根据本发明的化合物处理，本文称之为联合疗法。值得注意的是一种成分 在另一种之前的治疗被称为顺序疗法，即使也一起给予这些成分。值得注意的是联合疗法 意在涵盖在彼此之前或之后给予各成分(顺序疗法)以及同时给予各成分。可以用根据本发明的化合物和组合物给药治疗的疾病的实例包括但不限于由 DPP-IV介导的病症，具体为糖尿病，更具体为2型糖尿病、糖尿病性脂血异常、葡萄糖耐量 减低(IGT)症、禁食血浆葡萄糖减低(ire)症、代谢性酸中毒、酮症、食欲调节、肥胖，免疫 抑制剂或细胞因子释放调节，自体免疫疾病，例如炎性肠疾病、多发性硬化和类风湿性关节 炎，AIDS，癌症(预防转移，例如乳腺和前列腺肿瘤向肺转移)，皮肤病，例如牛皮癣和扁平 苔癣，女性不孕症的治疗，骨质疏松，男性避孕和神经病症。关于所有上述实施方式，本发明意在涵盖这些化合物的所有药学上可接受的离子 化形式(例如盐)和溶剂化物(例如水合物)，与是否特别指明这样的离子化形式和溶剂化 物无关，因为以离子化或溶剂化形式给予药物成分是本领域熟知的。也值得注意的是，除非 特指了特定的立体化学，所提及的化合物意在涵盖所有可能的立体异构体(例如对映体或 非对映体，依赖于手性中心的数量)，与化合物是否以单个的异构体或异构体的混合物存在 无关。进而，除非另有特指，提及的化合物意在涵盖所有可能的共振形式和互变体。关于权 利要求，措辞“构成该式的化合物”意在涵盖该化合物和所有药学上可接受的离子化形式与 溶剂化物、所有可能的立体异构体和所有可能的共振形式与互变体，特定权利要求具体特 指的除外。进一步值得注意的是，也可以给予前体药物，它们发生体内变化，变为根据本发明 的化合物。与是否特指前体药物递送无关，各种使用本发明化合物的方法都意在涵盖了体 内转化为根据本发明的化合物的前体药物的给药。也值得注意的是，某些本发明化合物可 能在抑制DPP-IV之前发生体内变化，因而本身可能是另一种化合物的前体药物。这类另一 种化合物的前体药物本身可以独立地具有或者不具有DPP-IV抑制活性。

图1显示了 DPP-IV结构的带状图总览，突出显示蛋白质的二级结构要素。^JL除非另有规定，下列用在说明书和权利要求书中的术语应当出于本申请的目的具 有下列含义。“脂环族”表示包含非芳族环结构的部分。脂环族部分可以是饱和的或部分不饱和 的，具有一条、两条或多条双键或叁键。脂环族部分也可以可选地包含杂原子，例如氮、氧和 硫。氮原子可以可选地被季铵化或氧化，硫原子可以可选地被氧化。脂环族部分的实例包 括但不限于具有C3-C8环的部分，例如环丙基、环己烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、 环己烯、环己二烯、环庚烷、环庚烯、环庚二烯、环辛烷、环辛烯和环辛二烯。“脂族”表示以组成性碳原子的直链或支链排列为特征的部分，可以是饱和的或部 分不饱和的，具有一条、两条或多条双键或叁键。由本身所代表的“烯基”表示直链或支链的、不饱和的、具有碳原子链的脂族原子 团，在相邻的碳原子之间具有至少一条双键。通常使用Cx烯基和CX_Y烯基，其中X和Y指示 链中碳原子数。例如，c2_6烯基包括具有2至6个碳的链的烯基。
“烷氧基”表示具有进一步的烷基取代基的含氧部分。本发明的烷氧基可以可选地 被取代。由本身所代表的“烷基”(alkyl，烷基，烃基)表示直链或支链的、饱和或不饱和 的、具有碳原子链的脂族原子团，可选地在碳原子之间具有氧(参见“氧杂烷基”)或氮原子 (参见“氨基烷基”)。通常使用Cx烷基和CX_Y烷基，其中X和Y指示链中碳原子数。例如， CV6烷基包括具有1至6个碳的链的烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异 丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲 基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等)。与另一种原子团一起代表的烷基(例如在芳 基烷基、杂芳基烷基中)表示直链或支链的、饱和或不饱和的脂族二价原子团，具有所指示 的原子数，或者在指示为没有原子时表示一条键(例如，(C6_1(l)芳基(Cu)烷基包括苄基、 苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基等)。“亚烷基”(alkylene，亚烷基，烷撑，亚烃基、-RCH*CHR_)除非另有指示，表示直链 或支链的、饱和或不饱和的、脂族二价原子团。通常使用Cx亚烷基和CX_Y亚烷基，其中X和 Y指示链中碳原子数。例如，CV6亚烷基包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、三亚甲基 (-CH2CH2CH2-)、四亚甲基(-CH2CH2CH2CH2-)、2_ 亚丁烯基(-CH2CH = CHCH2-)、2_ 甲基四亚甲 基(-Ol2CH(CH3)Ol2CH2-)、五亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等。“烷基叉”(alkylidene，烷叉，亚烷基，RCH =)表示直链或支链的、饱和或不饱和 的、通过双键与母体分子连接的脂族原子团。通常使用Cx烷基叉和CX_Y烷基叉，其中X和Y 指示链中碳原子数。例如，Ch6烷基叉包括甲叉(=CH2,亚甲基)、乙叉(=CHCH3,亚乙基)、 异丙叉(=C (CH3)2，亚异丙基)、丙叉(=CHCH2CH3,亚丙基)、烯丙叉(=CH-CH = CH2，亚 烯丙基)等。由本身所代表的“炔基”表示直链或支链的、不饱和的、具有碳原子链的脂族原子 团，在相邻的碳原子之间具有至少一条叁键。通常使用Cx炔基和CX_Y炔基，其中X和Y指示 链中碳原子数。例如，C2-6炔基包括具有2至6个碳的链的炔基。“氨基”表示具有两个进一步的取代基的含氮部分，其中氢或碳原子与氮连接。例 如，代表性氨基包括-NHy-NHCHy-N(CH3)P-NHCh3-烷基、-N^3-烷基)2等。除非另有指 示，含有氨基部分的本发明化合物可以包括其被保护的衍生物。适合于氨基部分的保护基 团包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。“氨基烷基”表示如上所定义的烷基，但是其中一个或多个取代或未取代的氮原子 (-N-)位于该烷基的碳原子之间。例如，(C2_6)氨基烷基表示包含2至6个碳、并且一个或 多个氮原子位于碳原子之间的链。“动物”包括人类、非人类哺乳动物(例如狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等)
和非哺乳动物(例如鸟等)。“芳族”表示这样一种部分，其中组成性原子构成不饱和的环系，环系中的所有原 子都是Sp2杂化的，π电子的总数等于如+2。芳族环可以是这样的，环原子仅为碳原子，或 者可以包括碳和非碳原子(参见杂芳基)。“芳基”表示单环或多环组件，其中每一环是芳族的，或者在与一个或多个环稠合 时构成芳族环组件。如果一个或多个环原子不是碳(例如N、S)，该芳基是杂芳基。通常使 用Cx芳基和CX_Y芳基，其中X和Y指示环中原子数。
“二环烷基”表示饱和或部分不饱和的稠合二环或桥连多环组件。“二环芳基”表示这样一种二环组件，其中这些环通过单键连接或者是稠合的，并 且构成该组件的环至少有一个是芳族的。通常使用Cx 二环芳基和CX_Y 二环芳基，其中X和 Y指示二环组件中直接连接成环的碳原子数。本文所用的“桥连环”表示这样一种环，它与另一种环键合构成具有二环结构的化 合物，其中两个环共用的两个环原子不直接键合于彼此。具有桥连环的常见化合物的非排 除性实例包括冰片、降冰片烷、7-氧杂二环[2. 2. 1]庚烷等。二环系统的一个或两个环也可 以包含杂原子。“氨甲酰基”表示原子团-OC(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是两个进一步的取 代基，其中氢或碳原子与氮连接。“碳环”表示由碳原子组成的环。“碳环酮衍生物”表示这样一种碳环衍生物，其中该环含有-CO-部分。“羰基”表示原子团-CO-。值得注意的是羰基原子团可以进一步被各种取代基取 代，生成不同的羰基，包括酸、酰卤、醛、酰胺、酯和酮。“羧基”表示原子团-C02_。值得注意的是含有羧基部分的本发明化合物可以包括 其被保护的衍生物，也就是说其中氧被保护基团取代。适合于羧基的保护基团包括苄基、叔
丁基等。“氰基”表示原子团-CN。“环烷基”表示非芳族的、饱和或部分不饱和的、单环、稠合二环或桥连多环组件。 通常使用Cx环烷基和CX_Y环烷基，其中X和Y指示环组件中的碳原子数。例如，C3,环烷 基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2，5_环己二烯基、二环[2. 2. 2]辛基、 金刚烷-1-基、十氢萘基、氧代环己基、二氧代环己基、硫代环己基、2-氧代二环[2. 2. 1] 庚-1-基等。“亚环烷基”表示二价饱和或部分不饱和的、单环或多环组件。通常使用Cx亚环烷 基和CX_Y亚环烷基，其中X和Y指示环组件中的碳原子数。“疾病”具体包括动物或其部分的任何不健康状态，包括可能由施用于该动物的医 药或兽医疗法所导致或带来的不健康状态，也就是这类疗法的“副作用”。本文所用的“稠合环”表示这样一种环，它与另一种环键合构成具有二环结构的化 合物，其中两个环共用的环原子直接键合于彼此。常见稠合环的非排除性实例包括十氢萘、 萘、蒽、菲、吲哚、呋喃、苯并呋喃、喹啉等。具有稠合环系的化合物可以是饱和的、部分饱和 的、碳环的、杂环的、芳族的、杂芳族的等。“卤素”表示氟、氯、溴或碘。“卤素-取代的烷基”作为孤立的基团或更大基团的一部分表示被一个或多个“卤 素”原子取代的“烷基”，这类术语是如本申请所定义的。卤素-取代的烷基包括卤代烷基、 二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基等(例如，卤素_取代的(C")烷基包括氯甲基、二氯 甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基等)。“杂原子”表示不是碳原子的原子。杂原子的具体实例包括但不限于氮、氧和硫。“杂原子部分”包括这样一种部分，其中该部分所连接的原子不是碳。杂原子部分 的实例包括-N =、-NRc-, -N+ (0_) =、-0-、-S-或-S (0) 2_，其中R。是进一步的取代基。
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“杂二环烷基”表示如本申请所定义的二环烷基，其条件是该环内一个或多个原子 是杂原子。例如，用在本申请中的杂(C9_12) 二环烷基包括但不限于3-氮杂-二环[4. 1.0] 庚-3-基、2-氮杂-二环[3. 1. 0]己-2-基、3-氮杂-二环[3. 1. 0]己-3-基等。“亚杂环烷基”表示如本申请所定义的亚环烷基，其条件是一个或多个环成员碳原 子被杂原子代替。“杂芳基”表示具有五个或六个环原子的环状芳族基团，其中至少一个环原子是杂 原子，其余环原子是碳。氮原子可以可选地被季铵化，硫原子可以可选地被氧化。本发明的 杂芳基包括但不限于从下列化合物衍生的那些呋喃、咪唑、异噻唑、异p恶唑、〃恶二唑、曰恶 唑、1，2，3- ρ恶二唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯啉、噻唑、1，3，4-噻二唑、三唑和四 唑。“杂芳基”也包括但不限于二环或三环的环，其中该杂芳基环与一个或两个独立选自下 组的环稠合芳基环、环烷基环、环烯基环和另一种单环杂芳基或杂环烷基环。这些二环或 三环杂芳基包括但不限于从下列化合物衍生的那些苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪 唑、咪唑并W，5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2，3-c]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、噻吩并[2，
3-b]吡啶、吲嗪、咪唑并[l，2a]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、喹喔啉、萘啶、喹嗪、喷哚、异吲 哚、吲唑、二氢吲哚、苯并P恶唑、苯并吡唑、苯并噻唑、咪唑并[l，5_a]吡啶、吡唑并[l，5_a] 吡啶、咪唑并[l，2-a]嘧啶、咪唑并[l，2-c]嘧啶、咪唑并[l，5-a]嘧啶、咪唑并[l，5_c]嘧 啶、吡咯并[2，3-b]吡啶、吡咯并[2，3-c]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、吡咯并[3，2_b]吡啶、 吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡咯并[3，2-d]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡嗪、吡唑并[l，5-a]吡啶、吡 咯并[l，2-b]哒嗪、吡咯并[l，2-c]嘧啶、吡咯并[l，2-a]嘧啶、吡咯并[l，2_a]吡嗪、三 唑并[l，5-a]吡啶、蝶啶、嘌呤、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩ρ恶嗪、1，2-二氢吡咯并[3，2， Ι-hi]叼丨哚、喷嗪、吡啶并[l，2-a]吲哚和2(1H)_吡啶酮。二环或三环杂芳基环可以通过该 杂芳基本身或者通过它所稠合的芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基与母体分子连接。本发明 的杂芳基可以是取代或未取代的。“杂二环芳基”表示如本申请所定义的二环芳基，其条件是该环内一个或多个原子 是杂原子。例如，用在本申请中的杂(C4,) 二环芳基包括但不限于2-氨基-4-氧代-3，
4-二氢蝶啶-6-基、四氢异喹啉基等。“杂环烷基”表示如本申请所定义的环烷基，其条件是构成该环的一个或多个原子 是独立选自N、0或S的杂原子。杂环烷基的非排除性实例包括哌啶基、4-吗啉基、4-哌嗪 基、吡咯烷基、全氢双吡咯烷基(pyrroliZinyl)、l，4-二氮杂全氢环庚基(印inyl)、1，3-二 p恶焼基、1，4— ._恶焼基等ο“羟基”表示原子团-0H。“亚氨基酮衍生物”表示包含-C (Ni )-部分的衍生物，其中R包含与氮连接的氢或 碳原子。“异构体”表示任何这样的化合物，它们具有相同的分子式，但是在原子的键合属 性或顺序或者原子的空间排列上各不相同。在原子的空间排列上不同的异构体被称为“立 体异构体”。不是彼此镜像的立体异构体被称为“非对映体”，是不可叠加的镜像的立体异构 体被称为“对映体”，或者有时称为“旋光异构体”。与四个不相同的取代基键合的碳原子被 称为“手性中心”。具有一个手性中性的化合物具有两种手性相反的对映体形式。两种对映 体形式的混合物被称为“外消旋混合物”。具有一个以上手性中心的化合物具有2"-1个对映体对，其中η是手性中心数。具有一个以上手性中心的化合物可以存在单独的非对映体或 者非对映体的混合物，称为“非对映体混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可以 以该手性中心的绝对构型为特征。绝对构型表示与手性中心连接的取代基的空间排列。对 映体是以它们手性中心的绝对构型为特征的，根据Cahn，Ingold和Prelog的R-与S-顺序 规则加以描述。立体化学命名法的约定、测定立体化学的方法和立体异构体的分离是本领 域熟知的(例如参见"Advanced OrganicChemistry" ,4th edition, March, Jerry, John ffiley&Sons, NewYork,1992)。“硝基”表示原子团-N02。“氧杂烷基”表示如上所定义的烷基，但是其中一个或多个氧原子(-0-)位于该烷 基的碳原子之间。例如，(C2_6)氧杂烷基表示包含2至6个碳的链，并且一个或多个氧原子 位于碳原子之间。“氧代烷基”表示进一步被羰基取代的烷基。羰基可以是醛、酮、酯、酰胺、酸或酰
Sy ο“药学上可接受的”意味着可用于制备药物组合物，它一般是安全的、无毒的，在生 物学上或其他方面都不是不受欢迎的，包括兽医用途以及人类药用可接受的。“药学上可接受的盐”表示本发明抑制剂的盐，它们是如上所定义的药学上可接 受的，并且具备所需的药理活性。这类盐包括与无机酸或有机酸所生成的酸加成盐，无机 酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、 乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、 邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基 乙磺酸、苯磺酸、对_氯苯磺酸、2-萘磺酸、对-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2. 2. 2] 辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4，-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3_苯基丙酸、三 甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸寸。药学上可接受的盐也包括碱加成盐，在酸性质子能够与无机或有机碱反应时可以 生成它们。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接 受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。“前体药物”表示体内可代谢性转化为根据本发明的抑制剂的化合物。前体药物本 身也可以具有或者没有DPP-IV抑制活性。例如，包含羟基的抑制剂可以作为酯给药，它在 体内水解转化为羟基化合物。适合于体内转化为羟基化合物的酯包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳 酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲 基双-b-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙磺酸酯、二 -对-甲苯甲酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙 磺酸酯、苯磺酸酯、对-甲苯磺酸酯、环己基氨磺酸酯、奎尼酸酯、氨基酸的酯等。与之相似， 包含胺基团的抑制剂可以作为酰胺给药，它在体内水解转化为胺化合物。“被保护的衍生物”表示其中反应性部位被保护基团阻滞的抑制剂衍生物。被 保护的衍生物可用于制备抑制剂或者本身可以有抑制剂活性。适合的保护基团的全面列 表可以参见 T. W. Greene, ProtectingGroups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley&Sons，Inc. 1999。“取代或未取代的”意味着给定部分可以仅由通过可用化合价的氢取代基组成(未
12取代)，或者可以进一步包含通过可用化合价的一个或多个非氢取代基(取代)，它们不由 该给定部分的名称所特指。例如，异丙基是被-CH3取代的亚乙基部分的实例。一般而言， 非氢取代基可以是任何取代基，它可以键合于被指定为取代的给定部分的原子。取代基的 实例包括但不限于醛、脂环族、脂族、烷基、亚烷基、烷基叉、酰胺、氨基、氨基烷基、芳族、芳 基、二环烷基、二环芳基、氨甲酰基、碳环基、羧基、羰基、环烷基、亚环烷基、酯、商素、杂二环 烷基、亚杂环烷基、杂芳基、杂二环芳基、杂环烷基、氧代基、羟基、亚氨基酮、酮、硝基、氧杂 烷基和氧代烷基部分，它们各自可以可选地也是取代或未取代的。“亚磺酰基”表示原子团-SO-。值得注意的是亚磺酰基原子团可以进一步被多种 取代基取代生成不同的亚磺酰基，包括亚磺酸、亚磺酰胺、亚磺酰基酯和亚砜。“磺酰基”表示原子团-S02_。值得注意的是磺酰基原子团可以进一步被多种取代 基取代生成不同的磺酰基，包括磺酸、磺酰胺、磺酸酯和砜。“治疗有效量”表示该量在对动物给药治疗疾病时足以实现这类疾病治疗效果。“硫代羰基”表示原子团-CS-。值得注意的是硫代羰基原子团可以进一步被多种 取代基取代生成不同的硫代羰基，包括硫代酸、硫代酰胺、硫代酸酯和硫代酮。“治疗”表示本发明化合物的任何给药，包括(1)在可能有疾病倾向、但是尚未经历或显示疾病病理学或症状学的动物中防止 疾病发生；(2)在正在经历或显示疾病病理学或症状学的动物中抑制疾病(也就是阻止病理 学和/或症状学的进一步发展)；或者(3)在正在经历或显示疾病病理学或症状学的动物中改善疾病(也就是逆转病理 学和/或症状学)。关于本文提供的所有定义，值得注意的是这些定义应当被解释为开放性含义，可 以包括进一步超出所指定那些的取代基。因此，C1烷基表明存在一个碳原子，但是不表示该 碳原子上的何种取代基。因此，C1烷基包含甲基(即-CH3)以及-RaRbR。，其中Ra、Rb和R。可 以各自独立地是氢或者任何其他取代基(其中与碳连接的原子是杂原子或氰基)。因此， CF3、CH2OH和CH2CN例如都是C1烷基。发明的详细说明本发明涉及可以用于抑制二肽基肽酶IV (本文称之为DPP-IV)的化合物、组合物、 药盒和制品。DPP-IV(EC. 3. 4. 14. 5也称为DPP4、DP4、DAP_IV、腺苷脱氨基酶复合蛋白2、腺苷脱 氨基酶结合蛋白(ADAbp)或⑶26)是一种766残基的、240kDa蛋白质，它是一种高度特异 性的膜结合性非经典丝氨酸氨基二肽酶。DPP-IV具有丝氨酸类型的蛋白酶活性机理，从在 倒数第二位具有脯氨酸或丙氨酸的肽的氨基-末端上裂解二肽。另外，有些天然存在的肽 已报道有X-Gly或X-Ser型二肽的缓慢释放。DPP-IV在多种不同组织(肠、肝、肾和胎盘) 的上皮与内皮细胞上被组成型表达，也见于体液中。DPP-IV也在循环中的T-淋巴细胞上 被表达，已经显示与细胞-表面抗原⑶力6是同义的。在GenBank登记号NM_001935中描 述过全长 DPP-IV 的野生型形式(“Dip印tidyl peptidase IV(CD26)gene expression in enterocyte-1ike colon cancer cell linesHT_29and Caco-2. Cloning of the complete human codingsequence and changes of dipeptidyl peptidase IV mRNA levelsduringcell differentiation ，Darmoul, D.，Lacasa, M.，Baricault, L.，Marguet, D.，Sapin,C.， Trotot, P.，Barbat, A. and Trugnan, G.，J. Biol. Chem.，267 (7)，4824-4833，1992)。DPP-IV是S9家族丝氨酸蛋白酶的成员，更具体为S9B家族。其他S9家族成员包 括但不限于亚家族S9A: 二肽基-肽酶寡肽酶B (EC 3. 4.21.83):寡肽酶B:脯氨酰寡肽酶 (EC 3. 4. 21. 26)；亚家族S9B 二肽基氨基肽酶A 二肽基氨基肽酶B 二肽基-肽酶IV (EC 3. 4. 14. 5) ；二肽基-肽酶V成纤维细胞活化蛋白α亚单位；S印rase亚家族S9C 酰基氨基酰基-肽酶(EC 3. 4. 19. 1)值得注意的是，本发明化合物也可以对其他S9家族成员具备抑制活性，因而可以 用于对付与这些其他家族成员有关的疾病状态。1. DPP-IV的晶体结构Syrrx, Inc. (San Diego,California)最近解析了 DPP-IV 的晶体结构。利用对晶 体结构的认识指导本文提供的DPP-IV抑制剂的设计。图1阐述DPP-IV结构的带状图总览，突出显示蛋白质的二级结构要素。DPP-IV 是一种圆柱形分子，大约高7OA,直径60人。图中心用“球形和条形”表示法阐述DPP-IV的 催化性三联体(Ser642，Asp720和His752)。这种氨基酸三联体位于DPP-IV的肽酶结构域 或催化结构域。催化结构域与推进结构域共价连接。DPP-IV的催化结构域包括残基 1-67和511-778。DPP-IV的催化结构域采取特有的α/β水解酶折叠。这种结构域的核 心含有8-链片，除了一条以外所有的链都是平行的。α-片显著扭转，在一个侧面与 三条α-螺旋相接，在另一种侧面与五条α-螺旋相接。β-链的拓扑学为1，2，-&，&和 (Ix) (J. S. Richardson :The anatomy and taxonomy of protein structure ; (1981)Adv. Protein Chem. 269,15076-15084.)。大量残基经过认定对活性部位的形状和电荷特征有贡 献。对这些残基的认识对本发明DPP-IV抑制剂的设计而言有重要贡献。2. DPP-IV 抑制剂在一种实施方式中，本发明的DPP-IV抑制剂包括包含下式的化合物其中M 是 N 或 CR4;Q1和Q2各自独立地选自下组:C0、CS、S0、S0^C = NR9 ；R2是氢或者选自下组(C1-O)烷基、(C3_12)环烷基、(C3_12)环烷基(C1^5)烷基、杂 (C3_2)环烷基(CV5)烷基、杂(C3_12)环烷基、芳基(Ch0)烷基、杂芳基(C1^5)烷基、(C9_12) 二 环芳基、杂(c4_12) 二环芳基、杂(C4_12) 二环芳基(Ci_5)烷基、羰基(C1J烷基、硫代羰基(CV3)烷基、磺酰基(CV3)烷基、亚磺酰基沁_3)烷基、亚氨基(CV3)烷基、氨基、芳基、杂芳基、羟 基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各自是取代或未取代的；R3选自下组全卤(C1,)烷基、氨基、(C1,)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂 芳基烷基、芳基、杂芳基、羰基((V3)烷基、硫代羰基(C1J烷基、磺酰基(C1J烷基、亚磺酰 基(C1J烷基、亚氨基(CV3)烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和 亚磺酰基，各自是取代或未取代的，和取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R4是氢或者选自下组卤素、全卤(C1,)烷基、氨基、氰基、硫代基、(C1,)烷基、环 烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基、羰基(C")烷基、硫代羰基((V3)烷 基、磺酰基沁_3)烷基、亚磺酰基((V3)烷基、亚氨基沁_3)烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳 氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各自是取代或未取代的；R9是氢或者选自下组烷基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基 和杂二环芳基，各自是取代或未取代的；L是连接基团，在X与L所连接的环之间提供1、2或3个原子的间隔，其中提供该 间隔的该连接基团的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；X选自下组=(CVltl)烷基、(C3_12)环烷基、杂(C3_12)环烷基、芳基(C1,)烷基、杂芳 基(Ci_5)烷基、(C9_2) 二环芳基、杂(C4_12) 二环芳基、羰基(Ci_3)烷基、硫代羰基(Ci_3)烷基、 磺酰基(Cu)烷基、亚磺酰基(CV3)烷基、亚氨基(Cu)烷基、氨基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧 基、芳氧基、杂芳氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各自是取代或未 取代的。在另一种实施方式中，本发明的DPP-IV抑制剂包括包含下式的化合物


本发明提供了用于DPP-IV和其他S9蛋白酶的化合物、药物、药盒和方法，包括式I化合物其中M是N或CR4；Q1和Q2各自独立地选自下组CO、SO、SO2和C＝NR9；每一R1、R2、R3、R4和R9是如本文所定义的。