专利名称：一种注射用美罗培南冻干制剂及其制备方法美罗培南(meropenem)是一种新型碳青霉烯类高效广谱抗生素，其化学名称为 3- [ [5- [(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基]硫代]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮 杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，分子式为=C17H25N3O5S,化学结构式为美罗培南对超广谱β -内酰胺酶(ESBLs)稳定，对革兰阳性、革兰阴性菌均有较强 的抗菌活性，临床上主要适用于敏感菌引起的各种感染，如呼吸系统感染、腹内感染、泌尿 及生殖系统感染、骨关节及皮肤软组织感染、眼及耳鼻喉感染等。美罗培南作为碳青霉烯类 抗生素的新品种，因其抗菌谱广、抗菌活性强、不与其他内酰胺类抗生素交叉耐药、以 及不良反应发生率低等显著特点而颇受临床的重视，成为临床上治疗重症感染及混合感染 的首选药物之一。本品临床用量大，疗效确切，市场前景好。目前，上市销售的美罗培南制 剂为注射用粉针剂，但由于美罗培南在水溶液中稳定性较差，因此注射液在存储过程中常 常出现效价减低、有关物质增多的问题。
本发明的目的就是要提供一种质量稳定、品质好的美罗培南冻干脂微球制剂，同 时提供一种制备该制剂的方法。本发明的目的是这样实现的本发明所提供的美罗培南冻干脂微球制剂是每IOOOml注射用水中包含有以下重 量的组分美罗培南2-15g，注射用油20-100g、稳定剂0_20g、乳化剂10-80、甘油10_30g、冻 干保护剂50-200g。其中的注射用油为可药用的植物油，如大豆油、花生油、菜籽油、棕榈油、亚麻油、 橄榄油，其中大豆油、橄榄油由于其效价比更高，故为优选。本发明所述的冻干保护剂可选自糖类物质，如葡萄糖、乳糖、半乳糖、甘露醇、山梨 醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖等等。但为了进一步提高制剂的品质，冻干保护剂最好由糖类物质 和环糊精类物质组成，其中糖类物质的用量为49. 9-195g，环糊精类物质的用量为0. l-5g。其中糖类物质选自葡萄糖、乳糖、半乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的任意一种或两种以上 的混合物；所述的环糊精类物质选自α-环糊精、β-环糊精、Y-环糊精、羟丙基-β-环 糊精中的任意一种或两种以上的混合物。本发明所述的稳定剂可选用油酸、二丁基羟基甲苯、α-生育酚中的一种或两种以 上的混合物。本发明所述的乳化剂可选自磷脂，如卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸等等。本发明所提供的美罗培南冻干脂微球制剂的制备方法，是按照以下步骤进行的a、在配制罐中按比例放入注射用油，将乳化剂分散于注射用油中；b、加入美罗培南、充分搅拌混勻形成油相；C、甘油加入注射用水，搅拌混勻形成水相；e、将油相与水相进行乳化，调乳化液中pH值为4. 5-8. 0范围；f、乳化液中通过高压均质仪调节均质压力，得到均勻的乳液；g、乳液中加冻干保护剂，经冷冻干燥形成美罗培南冻干乳剂。其中冷冻干燥的过 程及工艺参数可参照现有技术进行调整。在调乳化液pH值时，可选用盐酸、柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钠、硼 酸、硼砂、三羟甲基氨基甲烷中的一种或一种以上混合物。本发明方法中的优选工艺参数为b步工序加入美罗培南后50-60°C保温，以3000 转/分充分搅拌lOmin，混勻形成油相；e步序中水相与油在50-60°C，200转/分搅拌，制成 初乳。为了提高本制剂的乳化效果，最好采用两级均质，即一级均质压力为450_650kg/ cm2，二级均质压力100-140kg/cm2，均质5-7次。由此获得平均粒径小，粒度分布窄的乳液。优选的是一级阀压力600kg/cm2、二级阀压力120kg/cm2、均质7次所得制剂，平均 粒径最小，粒度分布最窄。当一级阀压力在600kg/cm2时，随着高压乳勻次数的增加，乳滴 的粒径逐渐降低，当循环次数超过7次时，粒径减小不明显，甚至继续增多循环次数时，粒 径有增大的趋势，这可能是由于循环次数的增加也会使体系的温度升高，增加了小粒子聚 集的倾向。因此，将循环次数定为7次。在上述c步工序中，最好将注射用水的水温控制在50-60°C，然后再将甘油加入注 射用水，搅拌混勻形成水相，由此可进一步提高乳化液的乳化效果。本发明提供的美罗培南脂微球制剂可显著降低有效成分的水解和氧化，同时可保 持脂微球结构的完整性，由此显著提高了药品贮存的稳定性。本发明方法在均质压力的乳液中加入选择的冻干保护剂，并经冷冻干燥得到干燥 的美罗培南冻干脂微球制剂，由此不仅保证了其在低温冻干的过程中不破乳，而且冻干复 乳的各项指标亦均符合微乳注射制剂的要求，且适宜进行工业化生产。本发明方法工艺流程简单，乳液中的微粒圆整度好，包封率高，质量稳定，乳液微 粒可控制在100-500nm，可使药物随之到达靶区周围，并很快达到所需的药物浓度，因此可 降低用药剂量，减少药物对人体正常组织的毒副作用。本发明药物在使用可将美罗培南冻干脂微球制剂，按需要量加入注射用水，经水 合振荡后，复原成美罗培南乳剂，即可用于静脉滴注。本发明美罗培南冻干脂微球制剂经急性毒性试验、慢性毒性试验、异常毒性试验和热源检验，均符合中国药典之规定。制剂配方美罗培南20g，花生油87. 5g，磷脂酰丝氨酸75g，甘油45g，α -生育酚 35g, γ -环糊精3g，乳糖250g,注射用水2500ml。具体制备工艺在配制罐中，将精制蛋黄卵磷脂75g、美罗培南20g分散于87. 5g 大豆油中，50-60°C保温，以3000转/分充分搅拌lOmin，混勻形成油相；45g甘油和35g α -生育酚分散于注射用水形成水相；将水相和油相混合，50-60°C保温，200转/分搅拌 15min，制成粗乳；并用0. 05mol/L三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液调节pH值为7. 5 ；通过高 压均质机进行反复均质，得到均勻的乳状液。然后向其中加入3gi3-环糊精，使其溶解，得 到溶液I。将250g乳糖用适量水溶解后，得到溶液II。将溶液I与溶液II搅拌混合，将溶 液定容至2500ml，无菌过滤，冷冻干燥，得到美罗培南冻干乳剂。将制得的美罗培南冻干乳 剂按需要量加水，经水合振荡后，复原成美罗培南乳剂。实施例5制剂配方美罗培南20g，橄榄油75g，精制蛋黄卵磷80g，甘油45g，α -生育酚 35g, γ β —环糊精2. 5g，乳糖300g,注射用水2500ml。具体制备工艺在配制罐中，将精制蛋黄卵磷脂80g、美罗培南20g分散于75g橄 榄油中，50-60°C保温，以3000转/分充分搅拌lOmin，混勻形成油相；40g甘油和40g α -生 育酚分散于注射用水形成水相；将水相和油相混合，50-60°C保温，200转/分搅拌15min，制 成粗乳；并用0. 05mol/L三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液调节pH值为7. 5 ；通过高压均质机 进行反复均质，得到均勻的乳状液。然后向其中加入2. 5g β-环糊精，使其溶解，得到溶液 I。将300g乳糖用适量水溶解后，得到溶液II。将溶液I与溶液II搅拌混合，将溶液定容 至2500ml，无菌过滤，冷冻干燥，得到美罗培南冻干乳剂。将制得的美罗培南冻干乳剂按需 要量加水，经水合振荡后，复原成美罗培南乳剂。实施例6粒径考察乳剂冻干前后粒径变化情况，冻干制剂用注射用水复乳后测试粒径，如下所示表1冻干前后的粒径变化情况本发明公开了一种美罗培南冻干脂微球制剂及其制备方法，其每1000ml注射用水中包含有以下重量的组分美罗培南2-15g，注射用油20-100g、稳定剂0-20g、乳化剂10-80、甘油10-30g、冻干保护剂50-200g。方法是将乳化剂分散于注射用油中，加入美罗培南，甘油加入注射用水，搅拌混匀形成水相；将油相与水相进行乳化，均质得到乳液；制成冻干乳剂。本发明提供的美罗培南脂微球制剂可显著降低有效成分的水解和氧化，同时可保持脂微球结构的完整性，由此显著提高了药品贮存的稳定性。