抗肿瘤一类新药沙尔威辛注射剂制作方法

张金生, 李亚平

2003年4月2日

2001年9月7日

2001年9月7日

中国科学院上海药物研究所

A61K31/122GK1406582SQ0112669

沙尔威辛 注射剂 抗肿瘤 新药 一类

1.一种抗肿瘤新药沙尔威辛注射剂配方如下沙尔威辛(化学名4，5-断-5，10-弗瑞得-松香烷-3，4-二羟基-5(10)，6，8，13-四烯-11，12-二酮)50-80g，乙醇、丙二醇、注射水，三元溶媒的体积比为乙醇∶丙二醇∶注射用水＝(6.5-9.5)∶(0.25-1.75)∶(0.25-1.75)2.如权利要求1所述的抗肿瘤新药沙尔威辛注射剂配方的制备按处方量称取沙尔威辛50-80g，加入乙醇，边加热边搅拌使溶解，溶解后再按上述比例加入丙二醇和注射用水至总体积为5000ml，搅拌混匀，用5号砂芯漏斗滤过，分装，100℃热压灭菌30分钟，检漏，质检，包装，即得50-80mg/5ml/支安培，共1000支

本发明涉及药物制剂，更具体地说涉及抗肿瘤药物沙尔威辛注射剂为进一步提高它的生物利用度，对其各种可能的给药剂型进行了研究，尤其是对其注射剂进行了系统的处方筛选本发明可通过下列步骤获得 从沙尔威辛的化学结构看出，它的水溶性较差，直接影响了它的生物利用度本发明采用注射剂对其进行各种处方的筛选，本发明配方为沙尔威辛50-80克乙醇∶丙二醇∶注射水为(6.5-9.5)∶(0.25-1.75)∶(0.25-1.75)沙尔威辛(化学名4，5-断-5，10-弗瑞得-松香烷-3，4-二羟基-5(10)，6，8，13-四烯-11，12-二酮)50-80克，乙醇、丙二醇、注射水作为注射剂溶媒，三元溶媒的体积比为乙醇∶丙二醇∶注射用水＝(6.5-9.5)∶(0.25-1.75)∶(0.25-1.75)5000ml三元注射剂溶媒中含沙尔威辛50-80克，制成沙尔威辛注射剂1000支按要求计算出配方的所需量并称取一定量的沙尔威辛，加入上述配方比例所需量的乙醇边加热边搅拌，慢慢使其溶解，溶后再按上述比例的量加入丙二醇和注射用水至一定的总体积，搅拌混匀后用砂芯漏斗过滤分装，100℃热压灭菌30分钟，检漏质检\包装即得所需要求的针剂上述配制获得的沙尔威辛注射剂对它抗肿瘤效果进行药效试验沙尔威辛注射剂抗肿瘤药效试验沙尔威辛注射剂静脉注射对人肺癌A-549，人胃癌MKN-45，人肝癌SMMC-7721三株裸小鼠移植瘤均有明显的生长抑制作用，起始有效剂量为12mg/kg(T/C％＜60％，P＜0.05)，对A-549、MKN-45、SMMC-7221的最好T/C％分别为39.4％(12mg/kg)、58.5％(24mg/kg)、48.4％(24mg/kg)沙尔威辛注射剂给予Beagle狗静脉注射的长期毒性试验Beagle狗静脉注射沙尔威辛3个疗程，1.8mg/kg组未见明显毒副反应7.2、14.4mg/kg组毒副反应主要表现为给药后的行为反应，兴奋、行走不稳；胸腺、脾、淋巴结等免疫器官的淋巴样组织有一定损伤；个别狗骨髓造血组织红系轻度增生；注射局部血管内皮细胞损伤造成血栓形成机化，血管内膜增生，腔有不同程度的阻塞提示毒副反应的程度与药物剂量呈正相关恢复期上述病变有所愈复，血管血栓机化恢复再通Beagle狗静脉注射沙尔威辛3个疗程基本无毒剂量为1.8mg/kg7.2mg/kg以上为有毒剂量但可愈复沙尔威辛注射剂全身用药的过敏性、溶血性和血管刺激性试验沙尔威辛注射液未见对豚鼠有过敏反应体外溶血试验表明，沙尔威辛可导致红细胞颜色变为深棕色，但无溶血作用亦不引起红细胞凝集家兔血管刺激试验结果显示，连续3天注射后1、24小时观察到沙尔威辛组和溶剂对照组个别兔耳一段血管有微小血栓形成本发明优点1、沙尔威辛注射剂质量稳定，毒性低，通过本发明制得的产品经各项指标的测定符合药典的有关规定；2、提高了沙尔威辛的生物利用度，从而提高了抗肿瘤活性实施例2按处方量称取沙尔威辛70g，加入乙醇4750ml，边加热边搅拌使溶解，溶解后再加入丙二醇125ml，注射用水125ml，搅拌混匀，用5号砂芯漏斗过滤，分装，100℃热压灭菌30分钟，检漏，质检，包装，即得70mg/5ml/支安培，共1000支实施例3按处方量称取沙尔威辛80g，加入乙醇4250ml，边加热边搅拌使溶解，溶解后再加入丙二醇375ml，注射用水375ml，搅拌混匀，用5号砂芯漏斗过滤，分装，100℃热压灭菌30分钟，检漏，质检，包装，即得80mg/5ml/支安培，共1000支