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专利名称
抗肿瘤效果增强剂制作方法
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发明者
宫原成司, 宫腰均, 横川达史, 田口淳子, 矢野稚子, 福冈正哲, 高尾弥生
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公开日
2012年7月25日
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申请日期
2010年11月29日
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优先权日
2009年11月30日
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申请人
大鹏药品工业株式会社
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文档编号
A61K31/513GK102612369SQ20108005177
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关键字
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权利要求
1. 一种抗肿瘤效果增强剂，其特征在于以式(I )所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，2.如权利要求I中所述的抗肿瘤效果增强剂，其以尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，该抗肿瘤效果增强剂的特征在于通式(I )中，X表示亚乙基、或-0-C1-4 亚烷基，R1表不氢原子或C1-3烧基，R2表不氢原子或氟原子3.如权利要求I或2中所述的抗肿瘤效果增强剂，其以尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，该抗肿瘤效果增强剂的特征在于通式(I)中，X表示亚乙基、 或-O-CH2CH2CH2-基，R1表示氢原子、甲基或乙基，R2表示氢原子或氟原子，R3表示异丁基、2-甲基丁基、烯丙基、环戊基、环丙基甲基、2，2- 二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、四氢呋喃基或四氢吡咯基4.如权利要求I所述的抗肿瘤效果增强剂，其以尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，该抗肿瘤效果增强剂的特征在于，选自下述化合物 N- (3-(环丙基甲氧基)苄基)-3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(1-(3-(环戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)-N- ((R)-I-(3- ((R)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 N- (3-(环丙基甲氧基)-4-氟苄基)-3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基) 甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2，4_ 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 N- (3-(环戊氧基)苄基)-3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基) 丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)丙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(l-(3-(环戊氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2，4_ 二氧代-3，4-二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R) -3- ((2, 4- 二氧代-3，4- 二氢卩密唳-I (2H)-基)甲氧基)-N- (I- (3- (2, 2, 2- 二氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 00-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2!1)-基)甲氧基)-N-(I-(3-异丁氧基苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)-N- ((R)-I-(3-(⑶-2-甲基丁氧基)苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(I-(3-(2，2_ 二氣乙氧基)苯基)乙基)-3-((2, 4- 二氧代-3, 4_ 二氢喃啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R) -3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)-N-(I-(3-四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-3-((2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-1(2H)_ 基)甲氧基)-N-(I-(4-氟-3-(2, 2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)丙烧-I-磺酰胺 (R)-N-(I-(3-(2，2-二氟乙氧基)-4_ 氟苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R) -N- (I - (3-(烯丙氧基)苯基)乙基)-3-((2,4- 二氧代-3,4- 二氢U密啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(l-(3-(环丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(l-(3-(环丙基甲氧基)苯基)丙基)-3-(2，4_ 二氧代-3，4-二氢嘧 P定-I (2H)-基)丙烧-I-磺酰胺5.一种抗肿瘤药，其特征在于其由权利要求I 4中任一项所述的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐、与抗肿瘤剂组合而成6.如权利要求5所述的抗肿瘤药，其特征在于抗肿瘤剂为代谢拮抗剂7.如权利要求5所述的抗肿瘤药，其特征在于抗肿瘤剂为5-氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟-吉莫斯特-氧嗪酸钾(TS-1)、替加氟-尿嘧啶(UFT)、卡培他滨、5-氟-2’ -脱氧尿苷(FdUrd)、培美曲塞中的任意I种8.一种尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其用于增强抗肿瘤效果， 并由式(I )所示，9.如权利要求8所述的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于通式(I) 中，X表示亚乙基或-0-C1-4-亚烷基，R1表不氢原子或C1-3烧基，R2表不氢原子或氟原子10.如权利要求8或9所述的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于通式(I )中，X表不亚乙基或-O-CH2CH2CH2-基，R1表示氢原子、甲基或乙基，R2表示氢原子或氟原子，R3表示异丁基、2-甲基丁基、烯丙基、环戊基、环丙基甲基、2，2- 二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、四氢呋喃基或四氢吡咯基11.如权利要求8所述的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自下述化合物 N- (3-(环丙基甲氧基)苄基)-3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(1-(3-(环戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)-N- ((R)-I-(3- ((R)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 N- (3-(环丙基甲氧基)-4-氟苄基)-3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基) 甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2，4_ 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 N- (3-(环戊氧基)苄基)-3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基) 丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)丙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(l-(3-(环戊氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2，4_ 二氧代-3，4-二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R) -3- ((2, 4- 二氧代-3，4- 二氢卩密唳-I (2H)-基)甲氧基)-N- (I- (3- (2, 2, 2- 二氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 00-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2!1)-基)甲氧基)-N-(I-(3-异丁氧基苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)-N- ((R)-I-(3-(⑶-2-甲基丁氧基)苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 (R) -N- (I- (3- (2，2_ 二氣乙氧基)苯基)乙基)-3- ((2, 4- 二氧代-3, 4_ 二氢喃啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-3-((2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)-N-(I-(3-四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 N- (3-(环丙基甲氧基)苄基)-3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧 (R)-3-((2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-1(2H)_ 基)甲氧基)-N-(I-(4-氟-3-(2, 2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)丙烧-I-磺酰胺 (R)-N-(I-(3-(2，2-二氟乙氧基)-4_ 氟苯基)乙基)-3-((2, 4-二氧代-3，4-二氢 B密啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R) -N- (I - (3-(烯丙氧基)苯基)乙基)-3-((2,4- 二氧代-3,4- 二氢U密唆-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(l-(3-(环丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3，4-二氢喃唆-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(l-(3-(环丙基甲氧基)苯基)丙基)-3-(2，4_ 二氧代-3，4-二氢喃 P定-I (2H)-基)丙烧-I-磺酰胺12.如权利要求8 11中任一项所述的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐、与抗肿瘤剂的组合，其特征在于用于治疗肿瘤13.如权利要求12所述的组合，其特征在于抗肿瘤剂为代谢拮抗剂14.如权利要求12所述的组合，其特征在于抗肿瘤剂为5-氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟-吉莫斯特-氧嗪酸钾(TS-1)、替加氟-尿喃 P定(UFT)、卡培他滨、5-氟-2’ -脱氧尿苷(FdUrd)、培美曲塞中的任意I种15.一种抗肿瘤效果增强方法，其特征在于投与有效量的式(I )所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，16.如权利要求15所述的方法，其特征在于通式(I )中，X表示亚乙基或-0-C1-4亚烷基，R1表不氢原子或C1-3烧基，R2表不氢原子或氟原子17.如权利要求15或16所述的方法，其特征在于通式(I )中，X表不亚乙基或-O-CH2CH2CH2-基，R1表示氢原子、甲基或乙基，R2表示氢原子或氟原子，R3表示异丁基、2-甲基丁基、烯丙基、环戊基、环丙基甲基、2，2- 二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、四氢呋喃基或四氢吡咯基18.如权利要求15所述的方法，其特征在于，式(I)的化合物选自下述化合物基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(1-(3-(环戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)-N- ((R)-I-(3- ((R)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 N- (3-(环丙基甲氧基)-4-氟苄基)-3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基) 甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2，4_ 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 N- (3-(环戊氧基)苄基)-3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基) 丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)丙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(l-(3-(环戊氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2，4_ 二氧代-3，4-二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R) -3- ((2, 4- 二氧代-3，4- 二氢卩密唳-I (2H)-基)甲氧基)-N- (I- (3- (2, 2, 2- 二氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 00-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2!1)-基)甲氧基)-N-(I-(3-异丁氧基苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)-N- ((R)-I-(3-(⑶-2-甲基丁氧基)苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(I-(3-(2，2_ 二氣乙氧基)苯基)乙基)-3-((2, 4- 二氧代-3, 4_ 二氢喃啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R) -3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)-N-(I-(3-四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-3-((2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-1(2H)_ 基)甲氧基)-N-(I-(4-氟-3-(2, 2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)丙烧-I-磺酰胺 (R)-N-(I-(3-(2，2-二氟乙氧基)-4_ 氟苯基)乙基)-3-((2, 4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R) -N- (I - (3-(烯丙氧基)苯基)乙基)-3-((2,4- 二氧代-3,4- 二氢U密啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(l-(3-(环丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(l-(3-(环丙基甲氧基)苯基)丙基)-3-(2，4_ 二氧代-3，4-二氢嘧 P定-I (2H)-基)丙烧-I-磺酰胺19. 一种肿瘤的治疗方法，其特征在于组合投与权利要求15 18中任一项所述的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐、与抗肿瘤剂20.如权利要求19所述的方法，其特征在于抗肿瘤剂为代谢拮抗剂21.如权利要求19所述的方法，其特征在于抗肿瘤剂为5-氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟-吉莫斯特-氧嗪酸钾(TS-1)、替加氟-尿嘧啶(UFT)、卡培他滨、5-氟-2’ -脱氧尿苷(FdUrd)、培美曲塞中的任意I种
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技术领域
本发明涉及抗肿瘤剂的抗肿瘤效果增强剂和使用其的抗肿瘤药
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背景技术
专利名称：抗肿瘤效果增强剂的制作方法脱氧尿苷三磷酸酶(以下，也称为dUTPase (EC3. 6. I. 23))，是预防性的DNA修复酶。已知dUTPase是在天然型核酸三磷酸体中，只特异地识别脱氧尿苷三磷酸，并将其分解为脱氧尿苷一磷酸和焦磷酸的酶，在原核生物、真核生物两者中对于细胞的生存是必须的。在恶性肿瘤中，可以确认恶性度和dUTPase的表达量相关(非专利文献1、2)，还报告了表达亢进的肿瘤显示对化学疗法的抗性(非专利文献3)。另外，还揭示有在培养癌细胞中，如果利用 siRNA (small interfering Ribonucleic Acid,小干扰 RNA),使 dUTPase 的表达量下降，就会增强胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸合成酶抑制剂(以下，称为TS抑制剂)的抗肿瘤效果(非专利文献4)，暗示dUTPase抑制剂可以作为抗肿瘤效果增强剂的目标。现有技术文献非专利文献非专利文献I J Clin Pathol. 2009Apr ；62 (4) :364-9非专利文献2 Int J Cancer. 1999Dec 22 ；84 (6) :614-7非专利文献3 =Cancer Res. 2000Jul I ；60 (13) :3493-503非专利文献4 Mol Pharmacol. 2004S印；66 (3) :620_
发明所要解决的课题但是，显示dUTPase抑制作用的低分子化合物实际上显示抗肿瘤效果增强作用这一点完全不为人知。本发明的课题在于提供抗肿瘤剂的抗肿瘤效果增强剂、和使用其的抗肿瘤药。用于解决课题的方法因此，本发明的发明者们为了解决上述课题而反复深入研究的结果，发现下述式(I )所示的尿嘧啶环N-I位上具有磺酰胺结构的尿嘧啶化合物或其盐具有强大的人 dUTPase抑制作用，进一步研究发现对抗肿瘤剂(特别是代谢拮抗剂)具有优异的抗肿瘤效果增强作用，从而完成了本发明。即，本发明提供一种抗肿瘤效果增强剂，其以下述式(I )所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，本发明提供一种抗肿瘤效果增强剂，其是以式(Ⅰ)所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，(通式(Ⅰ)中，X表示C1-5亚烷基，构成该亚烷基的亚甲基之一可以被氧原子取代，R1表示氢原子或C1-6烷基，R2表示氢原子或卤原子、R3表示C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、卤化C1-6烷基或饱和杂环基)。
