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专利名称
桥环取代的磷酸二酯酶抑制剂制作方法
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发明者
黄振华
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公开日
2012年3月14日
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申请日期
2011年8月18日
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优先权日
2010年8月19日
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申请人
山东轩竹医药科技有限公司
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文档编号
A61P15/10GK102372730SQ20111024502
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关键字
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权利要求
1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐 其中，R1 > R2分别独立的为氢原子，卤素，未被取代或者被卤素、羟基或氨基取代的Cy烷基， 未被取代或者被卤素、羟基取代的CV4烷氧基，c2_4链烯基，c3_5环烷基，c3_5环烷基CV2烷基， 羟基，氨基，C1^6烷基胺基，二((V6烷基)胺基，3-5元杂环Ci_2烷基或氨基磺酰基；R3> R4分别独立的为氢原子，卤素，未被取代或者被卤素、羟基或氨基取代的Cy烷基， 未被取代或者被卤素、羟基取代的Cy烷氧基，C3_5环烷基，C3_5环烷基C"烷基，羟基，氨基， 二 (Ch 烷基)胺基，3-5 元杂环 CV2 烷基，-S (0) 2NR7R8 或-C (0) NR7R8 ；W为未被取代或者被取代基取代的7-12元含氮桥环结构，此桥环结构还可以进一步含有氧和/或硫；W通过N原子与磺酰基上的S原子连接；所述取代基为氨基，Cp6烷基胺基，二(Cp6烷基)胺基，-C(0)R7，-S (O)2R7,未被取代或者被卤素、羟基取代的Cp6烷基、CV6烷氧基或C3_5环烷基； R7、R8分别独立的为CV4烷基3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐其中，R1、! 2分别独立的为氢原子，未被取代或者被卤素、羟基或氨基取代的Cy烷基，未被取代或者被卤素、羟基取代的Cy烷氧基，C2_4链烯基，C3_5环烷基，C3_5环烷基C"烷基，羟基， 氨基，二(q_4烷基)胺基或氨基磺酰基；R3> R4分别独立的为氢原子，卤素，未被取代或者被卤素、羟基取代的Cy烷基，未被取代或者被卤素、羟基取代的Cy烷氧基，C3_5环烷基，二((V4烷基)胺基，3-5元杂环C"烷基或-C(O)NR7R8; W选自下列基团4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐 其中，R1 > R2分别独立的为氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，环丙基，环戊基，羟基，氨基，氨基甲基，二甲胺基或氨基磺酰基；R3> R4分别独立的为氢原子， 素，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，甲氧基，乙氧基或丙氧基；W选自下列基团5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐其中，R1为甲基，乙基，正丙基或异丙基；R2为氢原子，正丙基，异丙基，环丙基或环戊基；R3> R4分别独立的为氢原子，氯，氟，乙氧基或丙氧基；W选自下列基团6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐其中，R1为甲基； R2为正丙基； R3为乙氧基;R4为氢原子； W选自下列基团7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为 (lS,4S)-2-[2-乙氧基-5-(5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2. 1]庚烷_2_磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f] [1,2,4]三联氮-4-酮，2-[2-乙氧基-5-(5-乙基_2，5-二氮杂双环[2. 2. 2]辛烷_2_磺酰基)苯基]_5_甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f] [1,2,4]三联氮-4-酮，2-[2-乙氧基-5-(7-甲基_3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷_3_磺酰基)苯基]_5_甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f] [1,2,4]三联氮-4-酮，2-[2-乙氧基-5-(5-乙基_2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷_2_磺酰基)苯基]_5_甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f] [1,2,4]三联氮-4-酮，2-[2_乙氧基-5-(5-羟乙基-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷_2_磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f] [1,2,4]三联氮-4-酮，2-[2_乙氧基-5-(8-羟乙基-3，8-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷_3_磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f] [1,2,4]三联氮-4-酮，2-[2-乙氧基-5-(7-乙基_3，7-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷_3_磺酰基)苯基]_5_甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f] [1,2,4]三联氮-4-酮，2-[2-乙氧基-5-(6，8-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3. 1]壬烷_3_磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f] [1,2,4]三联氮_4_酮，或2-[2-乙氧基-5-(6，8-二甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3. 1]壬烷_3_磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f] [1,2,4]三联氮_4_酮8.含有权利要求1 7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体9.含有权利要求1 7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物， 其特征在于进一步包含一种或多种第二治疗活性剂，选自血管扩张剂，前列腺素El，前列环素，α-肾上腺素受体阻滞剂，混合的α，β-阻断剂，α 2-肾上腺素受体阻滞剂，ACE抑制剂，NEP抑制剂，中枢多巴胺剂，血管活性肠肽，钙通道阻滞剂，噻嗪类，或它们的混合物10.如权利要求1 7任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防性功能障碍疾病及其它由cGMP信号传导功能紊乱引起的疾病的药物中的应用
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技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及桥环取代的磷酸二酯酶抑制剂或其药学上可接受的盐，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物、制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防性功能障碍疾病及其它由CGMP信号传导功能紊乱引起的疾病的药物中的用途
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背景技术
专利名称：桥环取代的磷酸二酯酶抑制剂的制作方法ED (Erectile dysfunction，勃起功能障碍)是成年男子最常见的性功能障碍，指阴茎持续不能达到或者维持勃起以满足性生活的一种疾病。ED虽不致命，但使人的生活质量下降。男性出现性功能障碍症状后严重影响了正常的夫妻生活，患者自身的心理也很压抑。主要的负面影响包括三个方面1、夫妻生活不和谐，容易使家庭破裂；2、患者的心理产生巨大的变化以及负担，使患者出现自卑、紧张等心理疾病；3、男性性功能障碍可能造成患者的不育，使患者的家庭出现严重的影响，同时也对患者家属造成巨大的打击。ED的治疗方法很多，主要包含三个方面外周药物作用、中枢药物作用以及基因治疗。外周药物治疗主要是指磷酸二酯酶5抑制剂(比如西地那非)的应用，还包括了S 粟碱、可溶性鸟甘酸环化酶活化剂、Mio激酶激动剂和局部前列地尔的应用。中枢药物治疗则是指使用多巴胺受体激动剂、α肾上腺素能受体拮抗剂、5-羟色胺(5-ΗΤ)受体激动剂、 催产素及催产素受体激动剂等药物的治疗。基因治疗依据离子通道是海绵体平滑肌张力调节的重要物质基础，通过向海绵体内注射表达hSlo基因的质粒载体hMaxi-K(pVAX-hSLO)， 该质粒在海绵体平滑肌中表达，产生更多的钾离子通道，从而使海绵体舒张。虽然目前治疗ED的方法很多，但以西地那非(万艾可)为代表的磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂是治疗ED的一线用药，也是最受患者青睐的治疗方法。这些药物口服吸收，服用简便，起效迅速，疗效确切。目前已经上市的西地那非、伐地那非和他达拉非均取得了不俗的市场业绩，阿伐那非是日本的田边制药开发的，目前在美国处于临床III期研究。其中，西地那非和他达拉非分别为辉瑞和礼来的重磅炸弹，可见这类药物市场巨大。本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的桥环取代的磷酸二酯酶抑制剂或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4或W如说明书中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物、制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防性功能障碍疾病及其它由cGMP信号传导功能紊乱引起的疾病的药物中的用途。
