脂质共轭物在治疗与维管结构相关的疾病中的用途制作方法_索尔·耶德加尔专利（共轭物,脂质,维管）-早鸽网

脂质共轭物在治疗与维管结构相关的疾病中的用途制作方法

专利名称

脂质共轭物在治疗与维管结构相关的疾病中的用途制作方法
发明者

索尔·耶德加尔
公开日

2012年10月10日
申请日期

2010年5月11日
优先权日

2009年5月11日
申请人

以色列耶路撒冷希伯来大学伊索研究发展公司
文档编号

A61P29/00GK102724985SQ201080031101
关键字

共轭物脂质维管治疗相关结构
权利要求

1.一种用于治疗患有疾病的受试者的方法，其中基质金属蛋白酶(MMP)的产生增加与所述疾病相关，所述方法包括向所述受试者施用包含以下化合物的组合物的步骤由通式(I)的结构表示的化合物2.根据权利要求I所述的方法，其中所述化合物包含所述糖胺聚糖的糖环，所述糖环都是完整的3.根据权利要求I所述的方法，其中L是ニ棕榈酰基磷脂酰こ醇胺且X是肝素或硫酸软骨素4.根据权利要求I所述的方法，其中L是ニ棕榈酰基磷脂酰こ醇胺或ニ肉豆蘧酰基磷脂酰こ醇胺且X是透明质酸5.根据权利要求I所述的方法，其中所述化合物抑制花生四烯酸和油酸从与MMP的产生增加有关的细胞中释放，抑制与MMP的产生增加有关的细胞中基质金属蛋白酶(MMP)的产生，减小与MMP的产生增加有关的细胞中胞质磷脂酶A2 (CPLA2)的磷酸化作用，或其任何组合6.根据权利要求I所述的方法，其中所述疾病是翼状胬肉、圆锥角膜、黄斑变性、角膜融解、脉络膜阻塞、心脏病、关节炎、大脑疾病、组织溃疡、异常的伤ロ愈合、牙周病、骨疾病、肿瘤生表征的癌症、肿瘤转移或侵袭表征的癌症、HIV-感染、褥疮、褥疮溃疡、再狭窄、大疱性表皮松解症、败血症、脓毒性休克、赘生物、牛皮癣、新血管形成或多发性硬化7.一种治疗患有转移性癌症的受试者的方法，其包括向所述受试者施用包含以下化合物的组合物的步骤由通式(I)的结构表示的化合物8.根据权利要求7所述的方法，其中所述化合物包含所述糖胺聚糖的糖环，所述糖环都是完整的9.根据权利要求7所述的方法，其中L是ニ棕榈酰基磷脂酰こ醇胺且X是肝素或硫酸软骨素10.根据权利要求7所述的方法，其中L是ニ棕榈酰基磷脂酰こ醇胺或ニ肉豆蘧酰基磷脂酰こ醇胺且X是透明质酸11.根据权利要求7所述的方法，其中所述转移性癌症通过表达MMP的癌细胞或表达MMP的转移性癌细胞来表征12.—种治疗患有黑素瘤的受试者的方法，其包括向所述受试者施用包含以下化合物的组合物的步骤由通式(I)的结构表示的化合物13.根据权利要求12所述的方法，其中所述化合物包含所述糖胺聚糖的糖环，所述糖环都是完整的14.根据权利要求12所述的方法，其中L是ニ棕榈酰基磷脂酰こ醇胺且X是肝素或硫酸软骨素15.根据权利要求12所述的方法，其中L是ニ棕榈酰基磷脂酰こ醇胺或ニ肉豆蘧酰基磷脂酰こ醇胺且X是透明质酸16.根据权利要求12所述的方法，其中所述治疗患有黑素瘤的受试者是抑制转移17.—种抑制癌细胞侵袭カ的方法，其包括使所述细胞与包含以下化合物的组合物进行接触的步骤由通式(I)的结构表示的化合物18.根据权利要求17所述的方法，其中所述化合物包含所述糖胺聚糖的糖环，所述糖环都是完整的19.根据权利要求17所述的方法，其中L是ニ棕榈酰基磷脂酰こ醇胺且X是肝素或硫酸软骨素20.根据权利要求17所述的方法，其中L是ニ棕榈酰基磷脂酰こ醇胺或ニ肉豆蘧酰基磷脂酰こ醇胺且X是透明质酸21.根据权利要求17所述的方法，其中所述癌细胞是癌瘤细胞、肉瘤细胞或胚细胞瘤细胞
技术领域

本发明涉及用于抑制基质金属蛋白酶的脂质_GAG共辄物和憐脂-GAG共辄物
背景技术

专利详情
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权力要求
说明书
法律状态

专利名称：脂质共轭物在治疗与维管结构相关的疾病中的用途的制作方法基质金属蛋白酶(MMP)，尤其是MMP-2和MMP-9，会在大多数结肠癌、胃癌和卵巢癌中表达并且其在它们的侵袭カ方面起着关键作用。癌症患者发病率的主要原因是肿瘤细胞的转移性扩散扩散，其它受多个种过程的支配肿瘤细胞穿过基底膜的侵袭力，肿瘤细胞在特异位点的增殖以及对其它的生长必不可少的肿瘤血管化肿瘤血管形成。基底膜的主要组分(包括包含侵润侵袭肿瘤细胞的屏障)是IV型胶原蛋白、层粘连蛋白和硫酸こ酰肝素蛋白聚糖。哺乳动物细胞中的细胞外基质(ECM)的降解是通过MMP家族来调节，所述MMP家族包括胶原蛋白酶、明胶酶、溶基质蛋白酶和膜型MMP。肿瘤细胞穿过基底膜是以细胞与层粘连蛋白的结合开始，井随后活化蛋白酶级联，导致由预活化的MMP形式或预-<< Ps产生活性MMP。这些酶特异地降解ECM中的主要结构元素IV型胶原蛋白。可以发生细胞越过基底膜的运动以响应由宿主组织产生的特异趋化因子和运动因子。已证实MMP产生和癌细胞侵袭需要涉及经由环氧合酶(COX)和脂氧合酶(LOX)路径产生的前列腺素(PG)和白三烯(LT)。PG和LT涉及若干种人类癌症的发生，包括结肠癌、乳癌、胃癌和肝细胞癌。已证实不同的类二十烷酸有利于促进肿瘤细胞的侵袭、血管生成和肿瘤血管形成。具有抑制磷脂酶A2(PLA2、EC 3. I. I. 4)的药理学活性的脂质-共轭物在现有技术中是已知的。磷脂酶A2催化磷脂在sn-2位置的分解，从而产生脂肪酸和溶源性磷脂。这些酶的活性与各种细胞功能相关，特别与诸如类二十烷酸(前列腺素、血栓素和白三烯)、血小板活化因子和溶源性磷脂的脂质介体的产生相关。从ー开始就已经已对脂质-共轭物进行了深入的实验室研究，以便获得使细胞和生物体避开有害物剂、病原过程和炎症过程的较宽保护范围。
在一个实施方案中，提供一种用于治疗患有疾病的受试者的方法，其中基质金属蛋白酶(MMP)的产生增加与所述疾病相关，所述方法包括向受试者施用包含由通式(A)的结构表示的化合物的组合物的步骤本发明提供由通式(A)的结构表示的化合物在治疗患有与高水平的基质金属蛋白酶(MMP)相关的疾病(诸如恶性癌症)的受试者中的用途其中L是脂质或磷脂；Z不存在，或是乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油，Y不存在或是长度范围在2至30个原子的间隔基，X是生理学可用单体、二聚体、寡聚物或聚合物，其中X是糖胺聚糖；并且n是2至1000的数，其中L、Z、Y与X之间的任何键是酰胺键或酯键。

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