专利名称：sGC刺激剂或sGC活化剂联合PDE5抑制剂用于治疗勃起功能障碍的制作方法sGC刺激剂或sGC活化剂联合PDE5抑制剂用于治疗勃起功肯旨障碍本发明涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)和磷酸二酯酶(PDEs)以及sGC刺激剂、 sGC活化剂与PDE抑制剂的药理学。更特别地，本发明涉及sGC刺激剂和sGC活化剂联合 PDE5抑制剂在制备用于治疗雄性勃起功能障碍(MED)的药物中的应用，特别是用于对PDE5 抑制剂没有反应或不充分反应的难以治疗患者的MED治疗。环核苷酸——环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)，在数十年之前被发现，并且代表细胞中最重要的第二信使途径之一。已经充分确立，细胞内cGMP库的调节对生理学和病理生理学有实质性影响，并且是药物干预的一个基本原则(Eugenoy等，2006)。除了治疗心血管、肺或CNS-障碍之外，有充分的证据显示cGMP的增加对于泌尿道障碍也是一种非常有效的治疗选择(Sandner等，2007a)。显示出，PDE5抑制剂可以用于治疗以膀胱过度活动(OAB)和下尿路症状(LUTQ为特征的症状性BPH(Porst等，2007，Koehler and McVary 2008)。但最突出并且充分确立的是cGMP对阴茎功能的作用。在近几年期间，对于阴茎功能和勃起功能障碍(ED)的基本理解已经变得非常清楚，且由各种科学出版物所包含，以及也被广泛地评述(De Tejada等，2004)。包括NO、催产素和多巴胺在内的各种神经递质被认为是勃起前神经递质，是阴茎勃起所必须的。在直接或精神性的性刺激期间，一氧化氮由阴茎中副交感神经、非肾上腺素能、非胆碱能(NANC) 神经元的神经末梢中的神经元NO合酶(nNOQ合成，并且也由血管内皮细胞和阴茎海绵体腔隙空间中的内皮NO合酶(eNOQ合成，其活化平滑肌细胞可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)。 该NO-产生导致增加的细胞内cGMP水平，这导致阴茎海绵体和阴茎小动脉中的平滑肌松弛。动脉平滑肌的松弛伴随阴茎血流增加和海绵体组织的增大，最终导致阴茎勃起。 (Schultheiss and Stief 1999, Lue 2000)(图 2)。cGMP水平通过经由鸟苷酸环化酶(sGC) 的其合成速率、和经cGMP-水解磷酸二酯酶将其水解成生理上失活的GMP来调节。PDE5在人阴茎海绵体中最重要，并且PDE5的抑制导致cGMP水平的增加。因此，通过PDE5抑制剂增加cGMP水平是得到认可的用于治疗勃起功能障碍的一线治疗和黄金标准(Shabsigh等，2006，Sandner等，2007b)。然而，在病理状况例如糖尿病和/或冠状动脉心脏病、高血压或脊髓损伤下通过 NANC神经和/或内皮的NO释放减少，这因此导致cGMP合成降低。由于有限的内皮或神经元NO产生，在这些患者中PDE5抑制剂的效应受到限制，或PDE5抑制剂是无效的。虽然在一般的ED-群体中，PDE5类型的抑制剂代表了高效治疗选择，但30-50%的ED患者对于PDE5 抑制剂没有充分的反应(Sabsigh等，2004，De Tajada 2004)。为了引起cGMP的一些逆转， PDE5抑制剂的临床有效性最终需要最小的NO信号，否则PDE5抑制将不能增加细胞内cGMP 和引起血管舒张。即，在根治性前列腺切除术或严重的糖尿病性神经病期间海绵体神经的完全破坏可为病理状况，其主要限制采用PDE5抑制剂治疗的成功性(De Tejada 2004)。因此，在NO/cGMP系统中，主动刺激海阴茎绵体内cGMP产生(例如用NO-供体)的新治疗原则是另一个研究途径，并且可能也能够克服PDE5-抗性ED。具有轻度和中度ED的患者也将得益于鸟苷酸环化酶的刺激和活化。因此，以NO-非依赖性方式活化sGC的化合物可能因而提供超越现有疗法的相当大的优点。NO-非依赖性地活化sGC的两类化合物最近已得到鉴定血红素-依赖性sGC刺激剂，例如根据式( 化合物的BAY 41-2272、根据式(1)化合物的BAY 41_邪43、和根据式 ⑶化合物的BAY 63-2521 ；以及血红素-非依赖性sGC活化剂，例如根据式(5)化合物的 BAY 58-2667、和根据式(6)化合物的HMR-1766 (评述参见Evgenov等，2006)。已临床前证实了，鸟苷酸环化酶的刺激可以用于ED的治疗。已对sGC刺激剂，例如 YC-I (Ko 等，1994,Mizusawa 等，2002)、BAY 41-2272 (Stasch 等，2001)、A_350619 (Miller 等，2003)或 BAY 63-2521 (Munter 等，2002)进行临床前研究。sGC 刺激剂 BAY 41-2272 可以在体外松弛人和兔的海绵体组织(Kalsi等，2003，Baracat等，200 。同样的化合物BAY 63-2521也在静脉内和口服应用后，在兔体内引起稳定的勃起(Bischoff等，2003 ；Munter 2002)。此外，已经证实在具有严重糖尿病-诱导性ED的大鼠中，用BAY 41-2272活化sGC 可具有优点，在该大鼠中PDE5抑制剂具有中度效力(Kalsi等，2004)。这些结果显示，除了 PDE5抑制剂之外，经由sGC刺激的cGMP增加可导致对于ED的替代治疗选择。由于勃起严重地依赖于一氧化氮(NO)和cGMP水平，由于低内源性NO/cGMP产生，30-40 %的患者对于 PDE5抑制剂没有反应。对于此类PDE5无反应者，通过sGC刺激剂直接刺激或活化可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)可能能够克服此种效力的不足。然而，基于sGC在不同组织中的普遍分布，这些化合物的应用显然受到对全身血压的影响的限制。因此，我们研究了在动物模型中在体内，sGC刺激剂和sGC活化剂、即根据式(4)化合物的BAY 60-4552，与PDE5抑制剂、即伐地那非(vardenafil)的联合。我们发现在我们的动物模型中在体内· SGC刺激剂和SGC活化剂即BAY 60-4552在伐地那非的范围内在兔和大鼠中可引起显著的勃起(实施例1)。 作为独立治疗的sGC刺激剂和sGC活化剂即BAY 60-4552在其中PDE5抑制剂即伐地那非不起作用的兔的PDE5-抗性ED模型中是有效的(实施例1)。 作为独立治疗的sGC刺激剂和sGC活化剂即BAY 60-4552在兔和大鼠中在血压方面产生实质性的降低(实施例5)，其限制sGC刺激剂和sGC活化剂的独立应用。· sGC刺激剂和sGC活化剂即BAY 60-4552与PDE5抑制剂即伐地那非的联合在兔的PDE5-抑制剂-抗性ED模型中是有效的(实施例2)。· sGC刺激剂和sGC活化剂即BAY 60-4552与PDE5抑制剂即伐地那非的联合在兔的PDE5-抑制剂-抗性ED模型中显示出大于加和作用(实施例2)。· sGC刺激剂和sGC活化剂即BAY 60-4552与PDE5抑制剂即伐地那非的联合在大鼠的PDE5-抑制剂-抗性ED模型中是有效的，即在L-NAME大鼠ED-模型(实施例3)及海绵体神经挤压大鼠ED-模型(实施例4)中是有效的。· SGC刺激剂和SGC活化剂即BAY 60-4552与PDE5抑制剂即伐地那非的联合在兔和大鼠中没有显示对血压的加和作用或大于加和作用(实施例5)。· sGC刺激剂和活化剂即BAY 60-4552与PDE5抑制剂即伐地那非的联合是安全的，具有与伐地那非相似的血液动力学分布(profile)(实施例5)。· sGC刺激剂和sGC活化剂即BAY 60-4552与PDE5抑制剂即伐地那非的联合在兔ED模型中，在伐地那非和西地那非(sildenafil)的范围内，在对于PDE5抑制剂即伐地那非治疗通常有反应的兔的阴茎功能上是有效的(实施例6)。· sGC刺激剂和sGC活化剂即BAY 60-4552与PDE5抑制剂即伐地那非的联合在对于PDE5抑制剂即伐地那非、西地那非、他达拉非(Tadalafil)通常有反应的兔中具有显著较高的反应者率(responder rate)(实施例7)。 临床研究(实施例8)。因此，我们完全出乎意料地发现，sGC刺激剂或sGC活化剂与PDE5抑制剂的联合在兔和大鼠的动物模型中，对阴茎勃起上不仅具有加和作用，而且具有超加和作用。在这些模型中，PDE5抑制剂不起作用，并且sGC刺激剂和sGC活化剂只具有中度效力。此外，对全身血压未见到超加和作用。与单独的sGC刺激剂和sGC活化剂相比较， 联合在血压上仅显示适度的降低。由于sGC刺激剂和sGC活化剂对于全身血压的强作用， 这又是完全出乎意料的。此外，我们发现，通过仅使用低剂量sGC刺激剂成分，该联合避免了血液动力学副作用。最后，联合中的单一成分——sGC刺激剂或sGC活化剂和PDE5抑制剂的最佳比例可已经得到鉴定。当使用相似剂量的sGC刺激剂或sGC活化剂、和PDE5抑制剂时，或当降低sGC刺激剂或sGC活化剂剂量至PDE5抑制剂剂量的1/10和1/20倍时。优选的剂量范围是0. 1毫克(mg)至Img的sGC刺激剂或sGC活化剂、和2. 5mg至 20mg的PDE5抑制剂。优选的剂量是Img的sGC刺激剂或sGC活化剂、和IOmg的PDE5抑制剂。另一个优选的剂量是Img的sGC刺激剂或sGC活化剂、和20mg的PDE5抑制剂。另一个优选的剂量是0. 5mg的sGC刺激剂或sGC活化剂、和IOmg的PDE5抑制剂。另一个优选的剂量是0. 5mg的sGC刺激剂或sGC活化剂、和20mg的PDE5抑制剂。此外，我们显示了在其中PDE5抑制剂已经是有效的动物模型中，sGC刺激剂或sGC 活化剂和PDE5抑制剂的联合对阴茎勃起具有完全的活性，然而，当与PDE5抑制剂相比时， 其产生实质上更高的反应者率。因此，在有关治疗失败的一般ED群体中，联合可以具有超越PDE5抑制剂的优越性。总之，我们发现了 sGC刺激剂或sGC活化剂和PDE5抑制剂的联合在兔和大鼠的动物模型中对阴茎勃起不仅具有加和作用，而且具有超加和作用，但是对血压没有显示此超加和作用。由于sGC刺激剂或sGC活化剂和PDE5抑制剂的联合的这种超加和效应，这些联合在其中PDE5抑制剂起作用的ED中是高度有效的，但是将产生更高的初次(first attempt) 反应者率。由于sGC刺激剂或sGC活化剂和PDE5抑制剂的联合的这种超加和效应，这些联合在其中PDE5抑制剂不起作用并且单独的sGC刺激剂和活化剂具有中度效力的ED中是有效的。因此，在一般的ED群体中，相比于已知的ED-治疗，sGC刺激剂或sGC活化剂和 PDE5抑制剂的联合对于ED的治疗会具有实质上的优点，尤其是在难以治疗的ED群体中将具有实质上的优点。
通过本发明的治疗剂处理的泌尿道障碍——其特别是且具有实质上优点地可以通过上述sGC刺激剂或sGC活化剂联合PDE5抑制剂治疗，是泌尿生殖障碍，包括雄性性功能障碍(MED)。MED被定义为“不能获得和/或维持阴茎勃起用于满意的性表现”(NIH Consensus Development Panel on Impotence，1993) 0MED进一步指具有轻度、中度及重度MED的患者。MED也指由即精神性、器质性、血管性、内分泌性、神经性、动脉性、药物诱导性、纤维变性起因引起的MED。MED也指射精障碍如早泄(PE)、性高潮障碍(不能达到性高潮)或性欲障碍如性欲减退障碍(HSDD)。一般地，具有轻度MED的患者将受益于特定的sGC刺激剂或sGC活化剂和PDE5抑制剂的联合，并且其提供超过本领域已知的治疗方法、即PDE5抑制剂的优点。特别地，具有中度和重度MED的患者将受益于特定的sGC刺激剂或sGC活化剂和 PDE5抑制剂的联合，并且此治疗提供超过本领域已知的治疗方法、即PDE5抑制剂的实质上的优点。此外，特定的sGC刺激剂或sGC活化剂和PDE5抑制剂的联合在低血压副作用方面具有超过本领域已知的治疗方法的实质上的优点，所述已知的治疗方法即NO-供体、sGC刺激剂或sGC活化剂。本发明提供了 sGC刺激剂或sGC活化剂联合PDE5抑制剂，其用于治疗泌尿道障碍，特别是MED，并且在效力上优于已知的治疗方法。本发明提供了 sGC刺激剂或sGC活化剂联合PDE5抑制剂，其用于治疗泌尿道障碍，特别是MED，并且在副作用分布方面优于已知的治疗方法。本发明提供了 sGC刺激剂或sGC活化剂联合PDE5抑制剂，其用于治疗泌尿道障碍，特别是MED，其中sGC刺激剂或sGC活化剂以相同的范围给药，然后是PDE5抑制剂，并且给药剂量低至PDE5抑制剂剂量的1/10和/或1/20。本发明提供了 sGC刺激剂或sGC活化剂联合PDE5抑制剂，其用于治疗泌尿道障碍，特别是MED，其中sGC刺激剂或sGC活化剂的剂量范围为0. Img至lmg，并且PDE5抑制剂的剂量范围为2. 5至20mg。sGC刺激剂和PDE5抑制剂联合给药的首次研究在健康雄性受试者中进行(实施例8)。鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂和sGC活化剂优选为选自下列的化合物· 2-[1-(2-氟苄基)-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶 _3_ 基]_5_ (4_ 吗啉基)_4，6_ 嘧啶-二胺(1)，其也在WO 00/06569中描述为实施例16，其在此引入作为参考，· 2-[1-(2-氟苄基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_3_基]_5_ (4_吡啶基)_4_嘧啶胺(pyrimidinamine) O)，其也在WO 02/42301中描述为实施例1，其在此引入作为参考， 甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_3_基]_5_嘧啶基_(甲基)氨基甲酸酯(3)，其也在WO 03/095451中描述为实施例8，其在此引入作为参考， 甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_3_基]_5_嘧啶基-氨基甲酸酯G)，其也在WO 03/095451中描述为实施例5，其在此引入作为参考，和4-({(4_羧基丁基)[242-114-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸(5)，其也在WO 01/019780中描述为实施例8a，其在此引入作为参考，和· 5-氯-2- (5-氯噻吩-2-磺酰基氨基_N_ (4_ (吗啉_4_磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺钠盐(6)，其描述于WO 00/02851中，2- (4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5- 二甲氧基-N- (硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)_苯甲酰胺(7)，其描述于TO 00/02851中，


本发明涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)和磷酸二酯酶(PDEs)，以及sGC刺激剂、sGC活化剂和PDE抑制剂的药理学。更特别地，本发明涉及sGC刺激剂和sGC活化剂联合PDE5抑制剂在制备用于治疗雄性勃起功能障碍(MED)的药物中的应用，特别是用于对PDE5抑制剂没有反应或不充分反应的难以治疗患者的MED治疗。