紫草萘醌类化合物的医药用途[0001]此申请是申请号为“201010132461.6”、申请名称为“紫草萘醌类化合物的医药用途”的分案申请。【技术领域】，具体是指紫草萘醌类化合物在制备一种特定药物中的用途。 [0003]环核苷酸(cAMP和cGMP)是细胞内重要的第二信使，在各种细胞内调节许多生物活性，包括细胞成长、分化及移行、基因表达、介质分泌、平滑肌收缩、神经递质引起的各种生物反应、神经突触功能、脂质及糖质代谢等。环核苷酸磷酸二酯酶(phosphodiesterases,PDE)是环核苷酸的惟一细胞内分解途径，因而PDE抑制剂通过阻碍环核苷酸的分解，从而调节一系列的生物功能。PDE大家族共包括11个家族(PDE1 - 11)，具有不同的 cAMP 和 / 或 cGMP 特异性[FRANCIS SH, TURKO IV, CORBIN JD.Cyclic nucleotidephosphodiesterases !relating structure and function.Prog Nucleic Aeid Res MolBio，2001，65:1-52.]。PDE的体内分布(在组织和细胞中的表达)各不相同。人类至少有44种Η)Ε，其中TOE4在炎症和免疫调节中起特别重要的作用[CONTI M，JIN SLC.Themolecular biology of cyclic nucleotide phosphodiestemses.Prog Nucleic Acid ResMol Biol,1999, 63:1-38.]。[0004]roE4抑制剂可作为一种新的治疗药物用于治疗由炎症引起的呼吸道疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, C0PD)。[0005]哮喘是一种呼吸道黏膜炎症，其特征是嗜酸性粒细胞浸润，TH2相对于THl数量增加，激活的肥大细胞数量增加以及呼吸道结构上改变。目前最有效的治疗方法是吸入β 2_AR激动剂和皮质激素，这能控制约95%的病症，但是一旦停止治疗症状又会出现。此外还会出现严重的糖皮质激素依赖和抵抗症状。PDE4抑制剂可以抑制相关炎症细胞的招募和激活，抑制结构细胞如呼吸道平滑肌细胞，上皮细胞以及感觉和胆碱能神经细胞的增生和肥大[Barnes P J.New drugs for asthma.Nat Rev Drug Discov, 2004, 3(10):831-44.]。[0006]COPD是一种支气管和肺部的慢性炎症，这种炎症由于各种蛋白酶的作用如中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase, NE)和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)，表现为阻塞性细支气管炎和肺气肿。COPD与哮喘不同，它的炎症是由巨噬细胞、中性粒细胞和CD8+T淋巴细胞引起的，因此COPD的治疗着重于抑制这些细胞的招募活化以及它们产物的拮抗。目前的药物并不十分有效。PDE4抑制剂可以抑制炎性细胞，阻止前炎症介质的释放，提高抗炎介质的释放，减少ASM细胞有丝分裂，减少支气管收缩，从而起到治疗 COPD 的作用[Barnes P J.COPD:1s there light at the end of the tunnel?.Curr Opin Pharmacol, 2004, 4 (3): 263-72] ?另外，组织损伤与MMPs的过量表达有关，近期研究表明TOE4抑制剂可有效地抑制由TNFa诱导的pro-MMP-l和pro_MMP-2分泌[SotoF J，Hanania N A.Selective phosphodiesterase-4inhibitors in chronic obstructivelung disease.CurrOpin Pulm Medj 2005，11 ⑵:129-34] 0[0007]H)E4抑制剂可作为一种新的治疗药物用于治疗炎性肠病(IBD)，IBD主要包括溃瘍性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克隆氏病(Crohn’s disease,⑶),二者发病机制和临床症状基本相同，治疗药物也类似。[0008]IBD是由多种因素引起的肠黏膜免疫异常反应。目前的治疗是用氨基水杨酸盐和类固醇，但这种治疗副作用强烈并且有类固醇抵抗现象。实验表明TOE4抑制剂用于治疗IBD在动物模型中是有效的。炎症本身会引起组织损伤改变血管和肠平滑肌的收缩，造成黏膜的血流量减少，最终导致肠腔的通透性丧失。这造成肠内容物内流，进一步造成炎症反应，减少黏膜血流，组织损伤加剧。许多机制造成流向肠的血流量改变:①由微血栓造成的黏膜血管阻塞；②由前炎症介质造成的血管扩张能力降低；③由前炎症介质造成的血管和肠平滑肌缩窄；④由炎症介质造成的肠平滑肌异常收缩导致的血管收缩。TOE4抑制剂可以改善除了①以外的上述情况，改善血流，可以增加cAMP水平从而抑制前炎症介质的释放，使肠和血管平滑肌舒张，从而抑制组织损伤[Banner K H, TrevethickM A.PDE4inhibition:a novel approach for the treatment of inflammatory boweldisease.Trends Pharmacol Sci,2004, 25(8):430-6]。
[0009]除了上述疾病，PDE4抑制剂在其它炎症的动物模型上也显示出体内活性，如急性肺损伤、败血症、关节炎、皮肤疾病、多发性硬化症、炎性疼痛、骨质疏松、肾脏疾病、同种异体移植排斥反应和全身性红斑狼疮等。
[0010]紫草为常用中药，为紫草科多年生草本植物，因其根呈紫色得名，最早记载于《神农本草经》，具有清热凉血，活血，解毒透疹之功效。
[0011]经研究，紫草的主要成分有两大类:一类是水溶性成分，目前研究比较少，初步认为主要是多糖和糖蛋白的混合物，另一类是脂溶性成分，包括紫草萘醌类、酚酸类、生物碱类、苯酚、黄酮类等。其中最值得注意的是紫草萘醌类化合物。研究表明，紫草中的萘醌类化合物主要为阿卡宁类衍生物，结构如下:
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