S1p受体调节剂的给药方案的制作方法[0001] 本申请是分案申请,原申请的申请号为201080043488.6,申请日为2010年9月20日,发明名称为“S1P受体调节剂的给药方案”。[0003]多发性硬化是年轻人神经失能的主要原因并且是最常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病。可用的治疗法诸如干扰素β和醋酸格拉默对于失能的进展有中等效力和边缘效应。这些生物制品是通过胃肠外给药的,并伴有例如注射部位反应和发热症状诸如流感样症状。因此,在医学上非常需要安全且有效的对多发性硬化的口服治疗。[0004]在接受治疗的患有多发性硬化的那些患者中,非常多的患者不断遭遇临床上的病情活动或出现包括流感样症状、注射后即时反应和注射部位反应在内的副作用。所以,大量的患者未接受治疗,包括许多有活动性疾病的患者。这些MS患者或者已经尝试了现有的治疗但由于不耐受、不良作用或感觉缺乏功效而中断了治疗,或者由于担心不良作用、害怕自我注射、害怕针头或相信现有的选择不足够有效来确保能尝试,而尚未开始任何治疗。因而,对于限制或降低可能的不良事件或副作用的有效的新的MS的治疗法的需求远远未得到满足。[0005]SlP受体调节剂是作为激动剂向一种或多种鞘氨醇-1-磷酸受体例如SlPl至S1P5传导信号的化合物。与SlP受体结合的激动剂可使得例如细胞内的异源三聚体G-蛋白离解成G a -GTP和G β Y -GTP和/或增加对激动剂占据的受体的磷酸化和下游信号传导途径/激酶的活化。[0006]SlP受体调节剂是有价值的治疗性化合物,可用于制备用于治疗哺乳动物、特别是人类的多种病症的药剂。例如,已在大鼠(皮肤、心脏、肝脏、小肠)、狗(肾脏)和猴子(肾脏)模型中证实了在移植中的效力。由于它们的免疫调节作用,SlP受体调节剂还可用于治疗炎性和自身免疫性疾病。治疗这些疾病通常需要长期用药并随时间维持适当的给药方案。[0007]口服芬戈莫德是一类新的治疗剂(称为鞘氨醇1-磷酸酯受体调节剂)中的第一个化合物。据信芬戈莫德通过可逆转地捕获淋巴结中一定比率的淋巴细胞减少血液系统中循环的淋巴细胞的数量。因此到达脑的活化的淋巴细胞数量减少,导致炎症性损害的减少。这对MS而言是新的作用机理。[0008]FTY720已经显示在人中治疗多发性硬化的效力(例如描述于“FTY720therapyexerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis (FTY720治疗对多发性硬化中T细胞亚群产生不同的作用)Mehling Mj等人,Neurology.20080ctl4 ;71 (16): 1261-7 ;和“0以1 f ingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis ( 口服芬戈莫德(FTY720)用于复发的多发性硬化)”.Kappos L, Antel J, Comi G, MontalbanX,O,Connor P, Polman CH, Haas T, Korn AA, Karlsson G, Radue EW ;FTY720D2201 研究组.NEngl J MecL 2006 年 9 月 14 日;355 (11): 1124-40)。
[0009]施用SlP受体调节剂诸如芬戈莫德可引起不良事件,诸如在治疗开始时的心率和心脏传导的短暂降低。特别是已述及施用1.25mg FTY720可诱导心率降低约8次/ 分钟(“FTY720:Placebo-Controlled Study of the Effecton Cardiac Rate andRhythm in Healthy Patients (FTY720:在健康受试者中对心率和心律的作用的安慰剂对照研究),,,Robert Schmouder, Denise Serra, Yibin Wang, John M.Kovarik, JohnDiMarco, Thomas L.Hunt and Marie-Claude Bastien.J.Clin.Pharmacol.2006 ;46 ;895.)。
[0010]由于这些可能的不良事件,向患者施用所述化合物可能必须处于完全和持续的医疗控制下,以检查心节律保持在可接受的水平且没有高度房室传导阻滞发生。患者可能必须住院,这使得治疗变得复杂,并且增加治疗的花费。在药物治疗期间发生不良事件可能导致患者住院治疗或使现有的住院治疗延长。
[0011]这些可能的事件还可引起患者中断他们的治疗,在没有任何医疗支持或推荐的情况下自行改变推荐的给药方案或不规则服用药物。然而对于治疗炎性或自身免疫性疾病、例如多发性硬化而言,采取长期的适当的药物治疗(有时伴随患者终生)和在该长期的时间保持适当的药物方案是至关重要的。
[0012]因此需要降低或管理由于在所需治疗时期之间施用足以治疗或预防所述疾病的量的所述SlP受体调节剂而可能发生的可能的不良事件。
[0013]更具体而言,需要为人数众多的多发性硬化患者提供治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍、诸如多发性硬化的有效的疗法,所述患者包括更多地暴露于所述不良事件或对所述不良事件更敏感的患者,之前从未因为炎性或自身免疫性疾病或障碍被治疗或未被诊断为炎性或自身免疫性疾病或障碍的患者。
[0014]此外还有改善患者依从性的需要。
[0015]发明简沭
[0016]已经令人惊讶地发现通过依据本发明的特定的给药方案或治疗方法施用SlP受体调节剂或激动剂、诸如芬戈莫德,在有效治疗患者的同时控制、降低或消除可能伴随所述化合物的施用的可能的不良事件、例如副作用称为可能。
[0017]另一个优点是本发明的特定的给药方案或治疗方法使得可以向在除本发明方案以外的情况下可能不情愿的患者或不可能已被指示服用SlP受体调节剂或激动剂的患者施用SlP受体调节剂或激动剂、诸如芬戈莫德。特别是它们使得可以治疗罹患炎性或自身免疫性疾病或障碍、诸如多发性硬化的患者,对于他们而言,在不使用本发明的特定的给药方案或治疗方法的情况下,风险/收益比可能较为不利。所述患者为例如易患或罹患一种或多种影响心脏或心律、呼吸功能、眼、肝功能的疾病或障碍的患者。本发明还涉及历经停药或维持给药方案的治疗假期(treatment holiday)、例如超过10天的假期的患者。
[0018] 此外本发明的给药方案或治疗方法可应用于已经在进行炎性或自身免疫性或疾病治疗、例如在多发性硬化治疗中的患者,以及在服用SlP受体调节剂或激动剂之前从未因为炎性或自身免疫性疾病或障碍被治疗或未被诊断为炎性或自身免疫性疾病或障碍的患者。
[0019]本发明的给药方案是用于SlP受体调节剂或激动剂疗法的方案,其能够在被控制的或最小的副作用的情况下实现治疗剂量范围的SlP受体调节剂的施用,所述副作用不使用本发明的方案的情况下可能已经伴随SlP受体调节剂疗法。
[0020]本发明的另一个优点是提供用于炎性或自身免疫性或疾病、诸如多发性硬化的治疗方案,所述方案可以被个体化,例如适应于待治疗患者的具体特性和/或该患者的该疾病的状态,其是以所述疾病被治疗(或疾病严重性被降低)、同时使不使用本发明的方案的情况下可能伴随所述SlP受体调节剂或激动剂的施用的不良事件被控制、降低或消除的方式进行的。例如,本发明的治疗方案可鉴于可能影响患者的其它疾病或障碍、所述患者可能服用的其它药物而个体化,例如根据患者是否罹患心脏疾病或障碍。
[0021]SlP受体调节剂或激动剂
[0022]依据本发明,本发明的特定的SlP受体调节剂是2-氨基-2-十四烷基-1,3_丙二醇。SlP受体调节剂的实例是芬戈莫德$了¥720),即2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3- 二醇,为游离形式或可药用盐形式,例如盐酸盐,如下所示:
[0023]
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