专利名称：一种浸渍蛋白线的浸渍容器的制作方法
中药、西药、药用辅料指浸渍药剂中的药用辅料，可以有高分子材料、防腐剂、添加剂、增溶剂、乳化剂、表面活化剂等。溶剂指浸渍药剂中的溶剂，可以是水或乙醇、乙醚、氯仿等有机溶剂及其混合物。浸渍容器用来盛装蛋白线与浸渍药剂的容器，并在此容器中完成浸渍。蛋白线浸渍后载物量蛋白线浸渍后的质量与浸渍前的质量之差称为蛋白线浸渍后载物量。蛋白线载药量蛋白线经过药剂浸渍后，其所含的药物量。充分浸渍的蛋白线在一次浸渍过程中当蛋白线浸渍后干燥后的质量最大且不再随着浸渍时间的增加而发生变化时，则蛋白线在此次浸渍过程中已经获得充分的浸渍，此次浸渍也可以结束了，所得蛋白线称为充分浸渍的蛋白线。浸渍残液蛋白线浸渍于浸渍药剂中，吸收一部分药剂，浸渍容器内还有没被蛋白线吸收的药剂称为浸渍残液。药物饱和浓度药物的饱和溶液的药物浓度。本实用新型一种浸渍蛋白线的浸渍容器是浸渍容器为由含有管腔内经为R管腔、且R浸渍段管腔与浸渍前蛋白线的直径Rq，满足如下条件=RQ < R浸渍段管腔< Ro+Smm的一端开口或两端开口的管；浸渍容器中管腔内经为的一段为蛋白线浸渍时所处的位置，称此段为浸渍段，除浸渍段外称为非浸渍段，浸渍段与非浸渍段相连接的段称为连接段。上式中Rci 表示浸渍前蛋白线的直径浸渍段指浸渍容器中用来存储浸渍药剂和完成蛋白线浸渍的一段，即在浸渍时蛋白线和浸渍药剂所处的位置称为浸渍段，浸渍段可以位于浸渍容器的任何位置；非浸渍段指浸渍容器中除浸渍段和连接段以外的其它部分。浸渍开始时除浸渍段存储浸渍药剂外，非浸渍段和连接段也可以存有浸渍药剂；非浸渍段除了存储浸渍药剂外，还可以作为蛋白线在浸渍前的存储位置，还可以存储干燥剂或其它药剂或具有其它功能等。连接段指浸渍容器连接浸渍段与非浸渍段的部分；连接段的内腔为，但不限于 锥型腔、弧型腔、柱型腔。采用这种浸渍容器能提高蛋白线载药量并避免浸渍药剂的浪费。采用目前文献记载的浸渍方法，如果浸渍药剂为溶液型，当浸渍药剂的药物浓度 b0大于药物饱和溶液的饱和浓度b··时，即Idci >，在浸渍过程中药物会析出形成沉淀并沉积到容器底部，所以实际上浸渍蛋白线的药物浓度仍然是药物的饱和浓度，而蛋白线不能得到高于药物饱和浓度的药剂来浸渍，这也是目前文献所得蛋白线载药量低的根本原因，即不管所用溶液型浸渍药剂的药物浓度是否大于药物饱和浓度，实际浸渍时蛋白线都是被等于或小于药物饱和浓度的溶液型药剂来浸渍，本实用新型经试验研究证实蛋白线和浸渍药剂在具有毛细能力的管内浸渍时或具有毛细现象的浸渍环境里时，药物析出微粒会在毛细力的作用下聚集到蛋白线上从而渗透到蛋白线内或在蛋白线的表面形成涂层或包衣。蛋白线直径与管径之差小于等于3mm时就具有一定的毛细能力，而管径小于或等于2mm时，所具有的毛细能力就可以解决药物浓度高于饱和药物浓度时药物析出的问题。当浸渍容器在浸渍时不密封，则浸渍容器内的溶剂会逐渐减少，本实用新型称这种浸渍方法为毛细聚集溶剂减少浸渍法。减少溶剂的方法可以是蒸发、蒸馏、干燥等方法。例如在浸渍时将已经灌装蛋白线和浸渍药剂的一端开口、一端封闭的管密封于无菌洁净的只能透气不能透过细菌的纸塑袋中，则在浸渍过程中溶剂通过蒸发减少直至干燥，管内的浸渍药剂在毛细力的作用下逐渐向蛋白线所在位置聚集，浸渍药剂中的药物逐渐渗透到蛋白线内以至于在蛋白线外形成涂层，同时毛细现象还可使蛋白线所在位置以外的管内壁、管腔内达到无药物沉积，从而有效避免以往制备工艺中浸渍羊肠线剩余药液中药物残留过多浪费现象和蛋白线不能被高于药物饱浓度的药剂浸渍的问题，这一点尤其是对制备含名贵药物的制剂更有意义；这种毛细聚集减少溶剂浸渍法能够精确保证蛋白线的载药量，即蛋白线的载药量等于灌入管内浸渍药剂中所含药物的量，即M_= Msmmimm i=Msawj^i ，而与浸渍药剂中溶剂含量以及蛋白线的溶胀率无关，因此通过精确控制灌装到管内浸渍药剂中所含药物的量就可以精确控制蛋白线的载药量，从而避免了以往制备工艺中药线载药量难以控制的缺陷，这一点对制备含毒性的药物制剂时更有意义；同时为规模化生产和应用提供可能；由于蛋白线的载药量与浸渍药剂中溶剂无关，所以在灌装到管内的浸渍药剂可以含有适量的溶剂，以保持浸渍药剂的良好流通性，以避免在灌装时药液过浓给灌装带来的不便。采用毛细聚集减少溶剂浸渍法，不仅具有精确控制蛋白线载药量和避免出现浸渍残液的优点外，还能够使蛋白线的载药量达到蛋白线溶胀载药极限，因为当溶剂蒸发尽时， 溶胀的蛋白线内的溶剂全部被药物所置换，而且溶胀的蛋白线始终保持着最大的溶胀程度，所以使蛋白线能够达到溶胀载药极限，并且能够在蛋白线溶胀载药极限的基础上进行包衣和涂层，因此采用毛细聚集减少溶剂浸渍法还可以使蛋白线的载药量超出蛋白线溶胀载药极限。采用这种浸渍容器浸渍蛋白线后，蛋白线不需要从浸渍容器内取出，就能送入到埋线针的针孔里，具体操作是埋线针从浸渍容器的开口端(密封的浸渍容器可在一段打开)伸入到浸渍容器内，使埋线针针孔对准含药蛋白线的一端，并推动针身，则含药蛋白线在管的封闭端或弯曲腔的阻挡下使纤细的含药蛋白线进入到针孔内。这样给操作带来很大的便利性，并减少了受外环境污染的机会。浸渍容器的浸渍段管腔为直腔、管的浸渍段管腔内径2mm ；管的非浸渍段管腔为直腔或含弯曲腔。2mm时毛细力更强，管的浸渍段为直腔浸渍后的蛋白线为直线型(似毫针)便于作穴位植入剂；管的非浸渍段管腔为直腔则结构简单，节约制造成本，管的非浸渍段管腔含有弯曲腔则有益之处是在不封口情况下，管的弯曲处能有效地阻挡蛋白线在管内的轴向运动， 或有利于灌装浸渍药剂、浸渍、以及使用；管的非浸渍段所含弯曲腔的形状可以为直角型、V 型、U型、J型或其它弯曲形状；两端开口的管，便于管的清洁、灌装药液，一端封口的管有利于阻挡蛋白线在管内轴向运动，有利于药液灌装后保持浸渍药剂在管内的静止状态。非浸渍段管腔内径较大时可放置干燥剂等；非浸渍段管腔内径等于或稍大于埋线针外径时便于埋线针伸入管内，将蛋白线送入管内。浸渍容器采用浸渍段管腔内径为0. 9-2. Omm的管，即非浸渍段管腔内径等于浸渍段管腔内径等于连接段管腔的内径的管。目前常用的埋线针外径为0. 7-1. 8mm,当浸渍完成后，蛋白线不需取出，使用时将埋线针从管的一端伸入到管内，针孔对准含药蛋白线的一端，并推动针身，则含药蛋白线在管的封闭端或弯曲腔的阻挡下使纤细的含药蛋白线进入到针孔内。这样给操作带来很大的便利性，并减少了受外环境污染的机会。浸渍容器的浸渍段管腔内径Rgs段管腔满足如下条件R彡R浸债段管腔< R+0. 5mm上式中R 表示蛋白线在所浸渍的药剂中，浸渍后的直径；R值可以通过实验测得。浸渍段管腔内径等于或接近蛋白线浸渍后直径，能够较好的保证蛋白线浸渍后药物分布的均勻性；其原理在于在浸渍过程中，浸渍容器内浸渍药剂体积可能会越来越少，当少到一定程度时，就会存在蛋白线的一部分有浸渍药剂浸渍而另一部分则没有浸渍药剂浸渍，这样就会导致浸渍完成后蛋白线内药物分布存在不均勻的问题；而当管的浸渍段管腔直径等于或接近蛋白线浸渍后直径时，即使在浸渍过程中所剩浸渍药剂的体积很小，也能使蛋白线完全浸没在药剂中，所以浸渍药剂能均勻的浸渍到蛋白线上；浸渍段管腔内径等于或接近蛋白线浸渍后直径，在浸渍过程中蛋白线与管壁的距离小于1mm，则蛋白线与管壁之间形成明显的毛细现象；细管本身具有毛细现象，一般认为管径小于或等于Imm的管毛细现象明显。蛋白线为线形装入管内与管壁之间形成更细的毛细现象，蛋白线内各股线之间的空隙形成一个管，而且管腔更加微细，即形成更微细的毛细管，一方面蛋白线吸水促使浸渍药剂向蛋白线内浸透，另一方面毛细力促使浸渍药剂向蛋白线聚集，而且随着蛋白线的溶胀蛋白线与管壁的距离越小则毛细力越强，则使药物向蛋白线聚集的力量越强，因此使用浸渍段管腔内径等于或接近蛋白线浸渍后直径的管有利于浸渍药剂向蛋白线聚集，有利于浸渍药剂浸透到蛋白线内，有效避免浸渍药剂在浸渍过程中出现沉淀或药剂於积在蛋白线所处位置以外从而使蛋白线获得高于药物饱和浓度的药剂来浸渍而提高蛋白线的载药量。浸渍容器的浸渍段管腔内径Rgift段管腔满足如下条件R彡Rgsaess^ r+0. 5mm且浸渍容器的非浸渍段管腔内径R非浸渍段管腔满足Ra线针外< R非浸渍段管腔< R埋线针外+Imm条件。上式中R^gssess 表示管的非浸渍段的管腔内径(直径)；Rig线针外表示埋线针的外径(直径)管的非浸渍段管腔内径与埋线针的外径之差大于或等于0便于埋线针伸入到管的非浸渍段腔内，而非浸渍段管腔内径与埋线针的外径之差小于等于Imm时便于将蛋白线送入埋线针孔里。具体方法如下方法是先用与埋线针针芯直径相同的无菌小棒伸入到浸渍段将蛋白线推到非浸渍段，然后再将埋线针伸入到非浸渍段完成蛋白线送入针孔的操作；显然埋线针的内径要大于或等于蛋白线浸渍后的直径，而管的非浸渍段管腔内径与埋线针的外径之差小于等于1mm，所以管的非浸渍段管腔内径大于浸渍段管腔内径，因此也有利于向管内灌装浸渍药剂或蛋白线。浸渍容器的浸渍段管腔内径Rgift段管腔满足如下条件R彡Rgsaess^ r+0. 5mm且管的浸渍段位于管的中间，管的两端为非浸渍段，其中一端的管腔内径满足R 埋线针彡R辅渍段的一端管腔外彡R埋线针+Imm条件；而其中另一端的管腔内径可以足够大能放置足够的干燥剂。放置足够的干燥剂可以在浸渍时通过干燥剂来减少浸渍药剂中的溶剂，来提高浸渍药剂的药物浓度。浸渍容器的连接段管腔为锥型腔，锥型腔较小的一端与浸渍段相连，锥型腔较大的一端与非浸渍段相连。这种连接段有利于蛋白线从非浸渍段滑到浸渍段。浸渍容器在浸渍时一端开口、一端封口，并密封于无菌洁净只能透气不能透细菌的纸塑袋中。这样在浸渍时通过自然蒸发的方式减少溶剂，既能够节约能源又使溶剂减少的过程缓慢，从而有利于浸渍药剂渗透到蛋白线内。浸渍容器的浸渍段管腔内经Ris 渍段管腔=κ蛋白线最大溶胀X1"涂层。表示蛋白线在浸渍药剂中的最大溶胀时的直径，以实验测得。!" ^表示蛋白线药物涂层或包衣的厚度，^ R浸渍段管腔=R蛋白线最大溶胀 +2 X I^jg并且采用毛细聚集溶剂减少浸渍法时，可以使蛋白线的载药能力超过蛋白线溶胀载药极限，并且使浸渍到蛋白线上的药物分布均勻。将蛋白线两端各套一个齿轮，齿轮的内径与蛋白线的直径相同，齿轮外径与管的浸渍段内径相等。本实用新型称此种浸渍方法为轴心定位浸渍法。如果蛋白线直接放在管内，当管水平放置时在重力作用下，蛋白线会贴近管腔下侧内壁，可能会影响药物在蛋白线的均勻分布，而采用轴心定位浸渍法，不管所用管如何放置，蛋白线的轴心与管的轴心同轴，更有利于药物均勻的浸渍到蛋白线上。浸渍容器所用管的管材为聚四氟乙烯管。聚四氟乙烯管在目前已知材料中其摩擦系数最小，因此，有利于药物向蛋白线聚集，减少管腔内壁对药剂的黏附。对浸渍药剂在浸渍蛋白线之前行消泡处理。可避免在浸渍蛋白线时气体进入到蛋白线内而减少药物的浸透或在细管内形成气栓塞而阻挡药液向蛋白线聚集。浸渍容器的管为玻璃管且在管外壁上预置划痕。预置划痕有利于打开封闭的玻璃管。浸渍开始将管的开口端封口。如果管留有开口，则有利于通过开口端将浸渍药剂中的溶剂减少，使浸渍药剂的药物浓度增加，甚至到达干燥状态；或者向容器内逐渐添加药物，使药物浓度增加均可以使蛋白线的载药量获得提高。如果将一端封口，另一端不封口则有利于在使用时借助封闭端阻挡蛋白线的轴向运动，促使蛋白线进入埋线用的针孔里；若将两端封闭则有利于含有挥发性的药物的浸渍，避免药物挥发。浸渍结束将管的一端封口、或两端封口。浸渍结束如果不对管封口，而是将多根未封口的管封闭于另外的密闭容器中，则在使用时就不需要打开管，只需打开管外的密闭容器，就可以将埋线针伸入到管内了 ；浸渍结束如果对管封口则有利于单根蛋白线的密封，更有利于临床个性化的需求。本实用新型取得有益效果1、提高了蛋白线的载药量[0093]一根长为20mm，直径为0. 44mm的蛋白线采用目前公开文献浸渍方法其载药量一般约为0.01-0. 50mg，而采用本实用新型的制备以蛋白线为载体的植入剂的载药量一般约为 0.01-9mg。具体阐述如下本实用新型经过大量的实验首次发现蛋白线浸渍载药原理蛋白线由蛋白质构成，而蛋白质亲水且吸水溶胀，并促进浸渍药剂内溶质向蛋白线内渗透，从而使蛋白线载药。分三个阶段(1)吸水溶胀阶段；(2)溶质扩散阶段；(3)溶质扩散平衡阶段；(1)吸水溶胀阶段蛋白具有亲水特性，浸渍到药剂中首先吸水，并溶胀，直至到最大溶胀程度为止。蛋白线主要由蛋白质构成，蛋白质具有亲水特性，并且具有吸水溶胀的特性，即蛋白线吸水后体积增大，同时蛋白线是多股更微细的线编织成的，因此每股之间有一定的空隙，尤其是在浸泡以后这种空隙变得更大些，蛋白线直径增粗、体积膨胀，增大到一定程度后就不再增大，此时的蛋白线，本实用新型称之为在此浸渍药剂中最大溶胀蛋白线。为了表达蛋白线溶胀程度，本实用新型提出蛋白线溶胀率的概念。蛋白线溶胀率是指蛋白线浸渍后的体积减去蛋白线浸渍前的体积后再除以蛋白线浸渍前的体积；即E = (V-Vtl)/V0上式中E 表示蛋白线的溶胀率；V0 表示一根蛋白线浸渍前的体积；V 表示一根蛋白线浸渍后的体积。蛋白线为圆柱体，体积计算公式为底面积乘以高(蛋白线的长)，则Vtl = Π Xr02XL0 ；V =n Xr2XL上式中r0 表示蛋白线浸渍前半径；L0 表示蛋白线浸渍前的长。r 表示蛋白线浸渍后半径；L 表示蛋白线浸渍后的长。在没有达到最大溶胀程度时，随着浸渍时间的增加，E也增大，待蛋白线吸水容胀到最大限度后，即使有足够的水，随着浸渍时间的增加E不再增大，而是保持不变，此时溶胀的蛋白线称为在此浸渍药剂中最大溶胀蛋白线，此时溶胀率称为蛋白线在此种浸渍药剂中的最大溶胀率；即E浸渍药剂中最大=(V-V0)/V0 = (q大2Χ、大-r(l2XL0)/r(l2XL0。上式中表示一根蛋白线在所浸渍的药剂中达到最大溶胀限度时的体积；；表示蛋白线在所浸渍的药剂中达到最大溶胀限度时的溶胀率；表示蛋白线在所浸渍的药剂中最大溶胀限度时的半径；L^ 表示蛋白线在所浸渍的药剂中最大溶胀限度时的长。[0119]经试验证实蛋白线浸渍前后的长的变化对蛋白线的溶胀率影响不大，可以忽略不计，所以E浸渍药剂中最大=