吡咯烷二硫代甲酸铵在制备预防快速上浮脱险致减压病的药物中的应用的制作方法[0002]快速上浮脱险作为目前各国海军普遍采用的潜艇艇员水下脱险的主要方法之一，它是应用不减压潜水原理使艇员从大深度失事艇中脱险。由于其设备简单、方法易行、脱险深度大、操作简单等优点，已为许多国家采用。但随着深度的加深，舰员所允许的高压暴露时间相当有限，若由于调压不当等原因引起暴露时间 过长，则会发生严重的减压病。[0003]减压病的发病机理是溶解在机体内的气体超过过饱和安全系数，原地溢出，形成气泡，阻塞血管和压迫损伤器官组织，导致一系列呼吸、循环及神经系统等功能障碍，严重者可导致死亡。国内外针对减压病的治疗一般采用的方法是再加压治疗，而减压病的预防主要采取完全按照减压表的程序进行安全减压，即仔细计算好潜水员的上浮时间和减压时间。但是，由于快速上浮脱险多发生在潜艇失事，所处环境使得快速上浮脱险的程序很难严格控制，而且减压病一旦发生，很难进行及时的再加压治疗，因此制备一种有效的可预防在快速上浮脱险过程所致的减压病的药物是非常必要的。[0004]吡咯烷二硫代甲酸铵是一种化学化合物，分子式为C5H9NS2，该分子及其盐被广泛应用于多种生化应用，包括金属螯合，诱导细胞Gl期阻滞和阻滞诱导一氧化氮合酶等方面。但该分子未有研究证实可应用于预防减压病，更没有被用来预防快速上浮脱险致减压病。
[0005]本发明的目的是提供吡咯烷二硫代甲酸铵在预防快速上浮脱险致减压病中的应用，可显著降低快速上浮脱险致减压病的死亡率，并缓解减压病所造成的心肺组织损伤。[0006]本发明提供的技术方案是将吡咯烷二硫代甲酸铵用于制备预防快速上浮脱险致减压病的药物。[0007]上述应用，需要将吡咯烷二硫代甲酸铵溶于生理盐水中，配制成25_125mg/mL的注射剂使用。
[0008]所述吡咯烷二硫代甲酸铵的腹腔注射的剂量是80-120mg/kg，静脉注射的剂量是30-50mg/kg。优选的，所述吡咯烷二硫代甲酸铵的腹腔注射的剂量是100mg/kg，静脉注射的剂量是40mg/kg。
[0009]所述吡咯烷二硫代甲酸铵的使用时间为快速上浮脱险前20-35分钟.[0010]本发明的有益效果为:
[0011]1、本发明提供了吡咯烷二硫代甲酸铵在制备预防快速上浮脱险致减压病的药物中的应用，实验表明，吡咯烷二硫代甲酸铵可以显著抑制气泡引起的心肌纤维断裂导致的心功能衰竭，改善心功能，也能减轻肺脏损伤和炎症，从而减轻减压病所造成的病理改变，显著提高快速上浮脱险致减压病的成活率，缓解快速上浮脱险致减压病的病灶。
[0012]2、本发明为临床上更合理的将吡咯烷二硫代甲酸铵应用在预防快速上浮脱险致减压病中提供了实验数据。



[0013]图1是实施例1中，大鼠快速上浮脱险致减压病肺脏损伤对比图，其中图A为对照组大鼠肺组织病理图，放大倍数为200倍；图B为吡咯烷二硫代甲酸铵预防组大鼠肺组织病理图，放大倍数为200倍。
[0014]图2是实施例1中，大鼠快速上浮脱险致减压病心脏损伤对比图。其中图A为对照组大鼠的心脏组织病理图，放大倍数为200倍；图B为吡咯烷二硫代甲酸铵预防组大鼠的心脏组织病理图，放大倍数为200倍
[0015]图3是实施例2中，兔快速上浮脱险致减压病肺脏损伤对比图，其中图A为对照组兔子的肺组织病理图，放大倍数为200倍；图B为吡咯烷二硫代甲酸铵预防组兔子的肺组织病理图，放大倍数为200倍。
[0016]图4是实施例2中，兔快速上浮脱险致减压病心脏损伤对比图，其中图A为对照组兔子的心脏组织病理图，放大倍数为200倍；图B为吡咯烷二硫代甲酸铵预防组兔子的心脏组织病理图，放大倍 数为200倍。

[0017]下面结合实施例，对本发明作进一步说明:
[0018]本发明的实验所用的吡咯烷二硫代甲酸铵购自Sigma公司。
[0019]实施例1
[0020]实验用注射药物:利用生理盐水，将吡咯烷二硫代甲酸铵配制成25mg/ml的溶液，制备成注射剂。
[0021]实验动物和分组:雄性健康SD大鼠60只，体重220~250g，购于上海斯莱克实验动物有限公司。将SD大鼠随机分为预防组和对照组，每组30只。
[0022]实验方法:预防组处理前30分钟，通过腹腔注射吡咯烷二硫代甲酸铵溶液(注射剂量为100mg/kg)，对照组处理前30分钟，通过腹腔注射等体积生理盐水，之后将实验动物置于快速上浮脱险加压舱，关闭舱门，采用自编电脑自动化快速上浮脱险程序，在28秒内使用压缩空气指数倍增的方式(每7秒翻一倍)加压至1.6MPa，高压下停留242秒，50秒内匀速减压至常压，出舱30分钟进行实验大鼠的检测分析。
[0023]实验结束后观察发现，对照组的大鼠在出舱后出现躁动、胸腹部起伏频速的现象，I分钟即出现死亡，至5分钟时死亡15只，10分钟后存活大鼠胸腹部起伏频率减慢，15分钟内共死亡18只，剩余的12只存活大鼠出舱后有搔抓口鼻、轻咬腹部表现，后逐步恢复；吡咯烷二硫代甲酸铵预处理组大鼠出舱后聚集一起，活动少，胸腹部起伏无明显异常改变，10分钟内没有死亡，至15分钟共死亡3只，剩余的27只存活大鼠逐步恢复正常活动。
[0024]上述实验表明，大鼠快速上浮脱险致减压病的死亡率为10%，而对照组大鼠的死亡率为60%，说明吡咯烷二硫代甲酸铵可显著降低快速上浮脱险致减压病的死亡率，而且可以延长快速上浮脱险后大鼠的存活时间，为后续再加压治疗提供了有利的机会。
[0025]实验结束后观察发现，对存活大鼠的肺组织检测发现，快速上浮脱险对照组的湿干重比为6.6128±0.2654(平均值土标准差)，而吡咯烷二硫代甲酸铵预防组的湿干重比为5.2501 ±0.5956(平均值土标准差)，p值>0.05，说明吡咯烷二硫代甲酸铵预处理可显著降低肺湿干重比。
[0026]对存活大鼠的肺组织病理检查发现，快速上浮脱险致减压病对照组大鼠肺泡结构大面积破坏融合，肺泡壁水肿明显，肺泡腔内可见嗜伊红色液体和红细胞渗出。吡咯烷二硫代甲酸铵预防组与快速上浮脱险致减压病对照组比较，大鼠肺泡壁增厚程度明显减轻，具体见图1所示，其中图A为对照组大鼠肺组织病理图，放大倍数为200倍；图B为吡咯烷二硫代甲酸铵预防组大鼠肺组织病理图，放大倍数为200倍。 [0027]对实验大鼠的心脏组织病理检查发现，快速上浮脱险致减压病对照组的死亡大鼠心肌纤维水肿、变性、断裂明显，如图2中的A图所示，而吡咯烷二硫代甲酸铵预防组的存活大鼠心肌纤维只有轻微水肿，具体如图2中的B图所示。
[0028]实施例2
[0029]实验用注射药物:利用生理盐水，将吡咯烷二硫代甲酸铵配制成120mg/mL的溶液，制备成注射剂。
[0030]实验动物和分组:雄性健康新西兰兔16只，体重2.6~3kg，购于上海斯莱克实验动物有限公司。将兔子随机分为预防组和对照组，每组8只。
[0031]实验方法:预防组处理前20分钟，经耳缘静脉注射吡咯烷二硫代甲酸铵溶液(注射剂量为40mg/kg)，对照组处理前20分钟，经耳缘静脉注射等体积生理盐水，之后将实验动物置于快速上浮脱险加压舱，关闭舱门，采用自编电脑自动化快速上浮脱险程序，在24秒内使用压缩空气指数倍增的方式(每7秒翻一倍)加压至1.1MPa，高压下停留240秒，33秒内匀速减压至常压，出舱30分钟进行实验兔子的检测分析。
[0032]实验结束后观察发现，快速上浮脱险致减压病对照组兔子出舱后，10分钟内，I只兔子出现搔抓口鼻、全身皮肤、尖叫表现，并伴有双后肢瘫痪，15分钟时，2只兔子出现双后肢瘫痪，I只兔子出现右后肢瘫痪；预防组兔子出舱后活动少，至15分钟时仅有I只兔子出现双后肢瘫痪，其余兔子在30分钟内逐步恢复正常活动。说明吡咯烷二硫代甲酸铵预处理可显著降低快速上浮脱险致减压病的发生。
[0033]对兔子的肺组织病理检查发现，快速上浮脱险致减压病对照组大鼠肺泡结构大面积破坏融合，肺泡壁水肿明显，肺泡腔内可见大量红细胞渗出。吡咯烷二硫代甲酸铵预防组与快速上浮脱险致减压病对照组比较，兔子肺泡壁无明显增厚，无明显的红细胞渗出，具体如图3所示，其中图A为对照组兔子肺组织病理图，放大倍数为200倍；图B为吡咯烷二硫代甲酸铵预防组兔子肺组织病理图，放大倍数为200倍。
[0034]对兔子的心脏组织病理检查发现，快速上浮脱险致减压病对照组兔子心肌纤维水肿、变性、断裂明显，具体如图4中的A图所示，而吡咯烷二硫代甲酸铵预防组的存活兔子心肌纤维只有轻微水肿，但是结构正常，具体如图4中的B图所示。
[0035]综上所述，通过上述实验可证实，吡咯烷二硫代甲酸铵可以显著抑制气泡引起的心肌纤维断裂导致的心功能衰竭，改善心功能，也能减轻肺脏损伤和炎症，从而减轻减压病所造成的病理改变。[0036] 以上所述为本发明的较佳实施例而已，但本发明不应该局限于该实施例所公开的内容。所以凡是不脱离本发明所公开的精神下完成的等效或修改，都落入本发明保护的范围。