专利名称：注射用奥拉西坦药品的制作方法 注射用奥拉西坦(Oxiracetam for injection)，化学名4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，汉语拼音Zhushengyong Aolaxitan。制剂正式品名的命名原则制剂所用原料奥拉西坦命名依据卫生部药典委员会办公室组织编订的《英汉·汉英药名词汇》(1986年修订补充，1984年版的初稿)，本制剂为注射用冻干粉末，故名为注射用奥拉西坦，它是一个新的羟基氨基丁酸(GABOB)的环状衍生物，为脑复康(Piracetam)类促智药，1974年意大利ISF公司合成，1987年在意大利首次上市，1991年在葡萄牙上市，目前，在日本、韩国、希腊、巴西已完成III期临床，我国已于1997年2月28日批准，石家庄第一制药厂和天津药物研究院药业有限责任公司生产原料及胶囊。天津药物研究院已于1997年12月31日将原料及胶囊生产资格转让给了我们湖南省岳阳市制药三厂。该药能使半衰老细胞活力增强，显著提高大脑记忆，对老年性记忆和精神衰退有效。临床上适用于大脑功能不全，记忆力障碍，尤其是老年痴呆症，此外，用于神经官能症，脑外伤，脑炎等症的康复治疗。近年来，国外研究人员又发现了奥拉西坦及其同类药的抗血小板凝集和对红血球的药理特性，并且具有解毒和免疫作用。可以预见，奥拉西坦将会比目前畅销的脑复康具有更广阔的前景。目前该药物社会需求量较大，而剂型单一，不能满足市场需求。
本发明的目的是提供一种注射用奥拉西坦，它是一种注射剂—冻干粉针剂，满足人们对不同剂型的需求，主要用于脑缺氧急救，使一些重病患者得到即时抢救，为患者解除病痛。为实现上述目的，本发明的技术方案如下一种注射用奥拉西坦药品，其特征在于它由奥拉西坦、甘露醇和注射用水制成，其重量百分比为奥拉西坦20％～40％，甘露醇5％～45％，注射用水25％～65％。制造权利要求1所述的奥拉西坦药品，其特征在于按配比精确称取各组分，加注射用水的85％配制，用针用活性炭脱色，在40～60℃温度下搅拌10～20分钟，粗滤，补加入剩余注射用水、搅拌均匀，测PH值、奥拉西坦含量，合格后，精滤到澄明，分装于瓶中，冻干即得。质量研究概述我们对本品进行了含量限度、性状、鉴别、酸度、水分、有关物质、热原、无菌、装量差异、澄明度、含量测定的研究。具体研究情况如下(1)含量限度的确定，经测定三批样品含量，结果标示量在90.0％～110.0％，故确定本品含奥拉西坦(C6H10N2O3)应为标示量的90.0％～110.0％。(2)性状，根据三批样品的外观实测情况，描述本品为“白色或类白色粉末或疏松块状物”。(3)鉴别，参照奥拉西坦的鉴别方法制定。(4)酸度，本品原料为易溶于水近中性的化合物，所加辅料也为中性，制定本品的PH值为4.5～6.5。经测定三批样品的PH值，均在该范围内。(5)溶液的澄清度与颜色，本品性状为白色或疏松块状物，为了控制产品的质量，需控制样品溶液的颜色，本品的水溶液的颜色不得深于黄色5号；因本品为易溶于水的化合物，为了控制其它不溶性的化合物，规定本品的水溶液应澄清。(6)采用中国药典2000年版二部附录水分测定法第一法—卡氏水分测定法来测定本品的水分，经测定三批样品的水分，均未超过2.0％。(7)有关物质，采用高效液相色谱法测定，系统适用性试验及酸、碱、氧化破坏性试验表明该系统能有效地使杂质与主药分离，且辅料对测定无干扰，采用自身对照法对杂质定量，供试品溶液如显杂质峰，最大杂质峰的峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的1.5倍。(8)热原，因本品为供注射用的无菌制剂，故需进行热原检查，按照中国药典2000年版二部附录XID项下的方法检查，应符合规定(9)无菌，因本品为供注射用的无菌制剂，故需对其进行无菌检查，按照中国药典2000年版二部附录无菌项下的方法检查，三批样品均符合规定。(10)装量差异，经三批样品装量差异检查，均符合规定。(11)澄明度，按照中国药典2000年版二部附录注射剂项下的规定，应对本品进行澄明度的检查，参照卫生部部颁标准二部第二册澄明度检查项下的方法检查三批供试品，均符合规定(12)含量测定，按照原料药和胶囊剂的含量测定方法，采用氮测定法，经考察空白辅料、回收率试验、重复性等方法论证该方法是可行的，辅料不干扰含量测定。稳定性研究概述我们对注射用奥拉西坦进行了影响因素试验(强光照射4800Lx，高温60℃及高湿RH92.5％)，加速试验(温度40℃±2℃，湿度RH75％±5％)，长期试验(温度25℃±2℃，湿度RH60％±10％)的研究，具体考察项目有外观颜色，酸度，溶液的澄清度与颜色；有关物质，含量测定。试验结果如下(1)本品经影响因素试验考察10天结果表明各影响因素条件下，各项指标均稳定。(2)本品经加速试验考察6个月的结果表明各项指标均稳定，将本品遮光、密闭，在阴凉干燥处放置，可保存二年。(3)本品经长期试验考察9个月，各项质量标准均符合申报质量标准草案。
主要药效研究概述有关奥拉西坦的药效，国外文献已有大量报告可被采用。从国外文献资料可见奥拉西坦对正常，老龄动物，脑血管损伤和脑发育不全动物的学习记忆都有明显改善，疗效优于同类药物脑复康。本品毒性极低，副作用极小，无致畸、致突变作用。药物口服吸收良好，生物利用度高，主要经肾由尿排泄，体内不易积累，适于长期用药。
根据天津药物研究院申报的奥拉西坦原料、胶囊的主要药效学研究和国外文献的结果如下(1)对学习记忆获得不良的改善作用。试验用小鼠以樟柳碱造成记忆障碍模型，结果发现25、50和100mg/Kg剂量的奥拉西坦口服给药，三个剂量组的错误次数均小于病理对照组，训练第2、3次，3组的错误次数与剂量成量效有关，错误次数随剂量增加而减少，第4次训练3组均达到正常动物的水平。跳台试验和水迷宫试验均证明奥拉西坦对学习记忆获得不良有改善作用，而且优于同类药脑复康。
(2)对记忆再现的改善作用。试验用小鼠，以乙醇造成记忆再现不良的模型。在跳台试验中证明奥拉西坦50mg和100mg/kg腹腔给药均能使动物错误次数减少，潜伏期显著延长，而同类药脑复康100mg/kg错误次数有所减少，潜伏期有所延长，但作用远不及奥拉西坦50mg和100mg/kg。结果表明，奥拉西坦能显著改善记忆再现，其作用优于脑复康。
(3)对主动回避反应形成的促进作用。在正常大鼠(雌性)用穿梭箱试验，奥拉西坦25mg/kg剂量对主动回避反应形成无促进作用，50mg/kg剂量对主动回避反应形成有一定促进作用，其反应率高于对照组。脑复康100mg/kg剂量仅在训练第一天有促进作用，第2-5天均不显示促进作用，在以樟柳碱病理模型大鼠(雌性)，奥拉西坦25和50mg/kg剂量显示一定的促进，而脑复康则无任何促进作用。
局部用药毒性研究概述(1)注射用奥拉西坦血管刺激性试验。注射用奥拉西坦兔耳缘静脉注射给药后，24小时和7天后肉眼观察未见明显的静脉充血、水肿、变性、硬结和坏死，与对照组比较明显差异；病理组织学检查没有明显病变。由此可见，注射用奥拉西坦对血管没有明显的刺激性，可用于静脉注射给药。
(2)注射用奥拉西坦溶血试验。注射用奥拉西坦对红细胞不产生溶血性作用及凝聚作用。可安全用于静脉注射。
(3)注射用奥拉西坦过敏反应试验。该品对豚鼠无过敏作用，过敏反应为阴性。
我们湖南省岳阳制药三厂研制的奥拉西坦注射剂是西药四类新药。其注射剂的处方工艺合理可行，质量稳定可靠，药效作用确切，局部用药毒性研究表明临床用药安全可靠。主要用于脑缺氧急救。

实施例1取奥拉西坦原料药(本厂生产销售)1000g，甘露醇200g，注射用水2000ml制成规格为每瓶含奥拉西坦1克的注射用冻干粉针剂1000瓶。制备工艺按处方量称取各组分，加注射用水的85％配制，用0.05％的针用活性炭脱色，搅拌15分钟(50℃)，粗滤，补加入剩余注射用水、搅拌均匀。测PH、奥拉西坦含量，合格后，精滤到澄明，分装于10ml瓶中，冻干即得。


本发明公开了一种注射用奥拉西坦药品及其制造方法，它由奥拉西坦、甘露醇和注射用水制成，其重量百分比为奥拉西坦20％～40％，甘露醇5％～45％，注射用水25％～65％。制造时，按配比精确称取各组分，加注射用水的85％配制，用针用活性炭脱色，在40～60℃温度下搅拌10～20分钟，粗滤，补加入剩余注射用水、搅拌均匀，测pH值、奥拉西坦含量，合格后，精滤到澄明，分装于瓶中，冻干即得。本发明处方工艺合理可行，质量稳定可靠，药效作用确切，局部用药毒性研究表明临床用药安全可靠，满足了人们对不同剂型的需求，主要用于脑缺氧急救。