专利名称：对肺部喷射脂质粉末气雾剂的压缩空气吸入器及其适用的粉末气雾剂的制作方法 脂质体作为高效物质的喷射形式而越来越重要。为了改善物理稳定性以及脂质持久性并保持被包裹起来的高效物质，冻干携载有高效物质的脂质配剂。但脂质冻体是吸湿的，当它应作为干粉使用时，在喷射时带来了麻烦。当脂质冻体存放不能在真空下在封闭容器中实现时，存放总是有问题的。为了喷射，用水或生理食盐水重组冻干体并且其例如被用于静脉注射。也可用包囊包裹脂质冻体或将其压成片，以便口服。为了治疗支气管肺部疾病如哮喘、支气管肺炎或肺癌，也可以使用携载有高效物质的脂质体。把脂质体用于在肺部中增加药剂量的目前解决方案是大有希望的。通过借助脂质体对肺部喷药，高效物质在肺中的停留时间延长了，而且在明显减轻了肺外副作用的情况下，提高了治疗效果。脂质体在呼吸道内的停留时间的延长显著影响了包囊材料的配药。结果，在减轻了高效物质在肺外的作用的情况下，获得了提高的局部浓度。在缓慢吸入时，毒理学检验表明，肺部没有发生组织变化以及没有对健康渊源者的毒效，这表现出了对肺部喷射脂质体的良好易消化性。因而，例如US4,895,719描述了脂质干粉，它通过喷雾干燥而成碳氢化合物形式，它同时起到了驱动气的作用，并悬浮且在压力下分解并被吸入。驱动气在器具和口腔中蒸发。通过呼吸，使在器具和口腔中的空气饱含水蒸汽，驱动气因有吸湿性而水解，在这种情况下，吸入了含水的气雾剂。EP0223831B1描述了一种用于将水溶药剂喷到呼吸道上的装置，它将脂质体用于包裹药剂，并且设置了一个未详细画出的且用于借助超声波或气压喷洒限量脂质体以便吸入的装置。脂质气雾剂配方不是没有问题的。在例如使用超声波喷雾的情况下，出现了气雾剂在所谓的“保存腔”内的温度不断升高。这个温度升高造成了包囊材料取决于所用脂质相变温度地释放。在借助压缩空气喷药而产生脂质气雾剂的研究中，也观察到了高效物质的释放。这种现象归结于喷雾时的剪切力。这种效果在普通的压缩空气喷药中非常突出，因为作为可吸入气雾剂而释放的脂质悬浮体必须经过多个喷雾循环，因为在形成液滴时，只形成并送出了少量可吸入物。其余物质在器具中沉淀并且被送入新的喷雾过程。在通常的喷雾器中，能量收益不是很有效，因而，出现了大量不可吸入的大液滴。这些液滴回流到容器中。在文献中，脂质悬浮体多次回收，并且每依次重新分散，随后作为可烘干气雾剂地离开喷雾器。重复的分散过程可能尤其是对易受机械负荷影响的物质来说造成了稳定问题。在喷雾过程中，大量水蒸发离开了脂质悬浮液，因为喷雾气被烘干，并且表面大的气雾剂液滴有利于蒸发。因此，随着喷雾时间的推移，脂质体浓度提高了，结果，吸入剂量也增加了。因而，对于在普通喷雾器中的脂质体来说，药剂的均匀性很难实现。吸入的治疗气雾剂的效果取决于各种因素，它们主要与气雾剂颗粒大小有关。常见的喷雾器平均产生约5微米的颗粒。这样的气雾剂依附在呼吸道中。由于大多数支气管肺部疾病损伤了深层肺区，所以，人们希望能够调节颗粒尺寸范围。还知道了这样的干粉吸入器，它需要通过深呼吸来吸入脂质干粉。这样的干粉吸入器在US4,895,719(如图6所示)中公开了。这样的干粉吸入器具有以下缺点，即身患呼吸道疾病的病人必须要掌握强迫的呼吸技巧，以便能够吸入粉末。取决于干脂质体的吸湿性，也存在着脂质粉末聚集成团以及高效物质可能释放的危险，由此一来，精确的药剂计量不再是可行的。由于脂质粉末聚集，颗粒尺寸增大并因而改变了脂质体的沉积形式。无法再获得其中应发挥作用的肺区。结果是不足量的计量和药效。


因此，本发明的任务是提供一种吸入器，可以利用该吸入器，无需强迫呼吸技巧地对肺部喷射脂质体，可以利用该吸入器，把足量的高效物质喷到理想作用部位上，而不会出现高效物质漏出。
本发明的另一个任务是提供一种用于在吸入器中喷射的气雾剂配方。
通过权利要求1特征部分所述的压缩空气吸入器完成了本发明的任务。因而，对肺部喷射脂质粉末气雾剂的压缩空气吸入器包括一个用于含水的脂质悬浮液的容器，脂质在所述脂质悬浮液中分散于水中，所述容器通过一个液体计量器与一个喷雾嘴和一个用于喷雾烘干脂质体的烘干器如喷雾腔相连，一个出口如口承与该喷雾腔相连，其中喷雾嘴具有用于压缩空气和脂质悬浮液的分开的输送通道。
在含水脂质弥散体的基础上，本发明的压缩空气吸入器允许活泼地产生粉末气雾剂，从而一方面不需要强迫的病人呼吸技巧，另一方面，在脂质干粉治疗时没有出现问题。与有机介质相比，含水脂质弥散体具有低毒性和高的脂质体稳定性，并且容易扩大生产。
根据本发明，不需要健康的驱动气，并且可以根据个别情况调节气雾剂粉末颗粒的大小，这是有利的。
与已知吸入器不同的是没有多次喷雾。如上所述，所有气雾剂现场成粉，并且马上被吸入，脂质在吸入器中不循环。配方没有遇到更紧张的应激状态。


从属权利要求给出了本发明的适当设计方案。以下，结合附图并以压缩空气吸入器的一个实施例来详细说明本发明。
图1是本发明压缩空气吸入器的示意图。
图2是图1所示压缩空气吸入器的喷嘴体的截面示意图。

根据图1所示，压缩空气吸入器主要由具有压缩空气输送通道16和液体输送通道14的喷嘴体1、一个平衡干燥容器(喷雾腔)17和一个气雾剂出口(口承)18构成。液体输送通道14与一个液体计量器19和一个用于含水脂质弥散体的容器20相连。
为了调节压力，输送通道16与一个图中未示出的降压器相连。
喷嘴体1构成了双料喷嘴，其中供应的液体借助压力可调节地输送来的压缩空气被雾化。高效物质一般溶解在送来的液体如水或乙醇中，在这里，它以弥散体形式存在。可以彼此无关地调节空气流通量与液体流通量。
根据图2所示，喷嘴体1主要由一个中心空腔2构成，一个喷射体3同心地安装在该中心空腔内，喷嘴体具有一个输送液体的中心孔4，并且可调节地通过固定螺栓15与喷嘴体1的出口5分隔开，它具有一个其出口7位于喷嘴体1空腔2内的环形孔6。
在喷嘴体1的一侧8上，平行于壁10设置了一个压缩空气输送通道9，它与一个与之垂直的孔11相交，所述孔与喷射体2的环形孔6相连。孔11通过一个盲塞12与外界隔绝。压缩空气通过如橄榄形软管13进入压缩空气输送通道16。
在烘干容器17入口处的液滴大小可以通过改变所送空气的压力并通过选择液体毛细管直径(图2中的出口5)来调节。在例如p＝0.8巴的低压压缩空气下，在烘干容器17中出现了8微米的平均滴径，在p＝5巴的调节压力下，出现了4微米的平均滴径。
此外，在另一个变形方案情况下，通过加入一个有效冲击器(Virtualimpaktor)，所产生的液滴在进入烘干容器17之前与雾化空气分开。
通过在烘干室17内蒸发送来的且一般是水或乙醇的并且起到高效物质溶剂或脂质体弥散介质作用的液体，雾化液滴经历了直径缩小，而最终完全干燥。在图1所示烘干容器17出口，或者说在气雾剂出口18处的干燥颗粒尺寸之间的关系由以下公式给出dtr＝c1/3dprim式中，dtr表示在气雾剂出口18处的干燥颗粒的直径，dprim表示在烘干容器17入口处的所属原液滴的直径，c表示高效物质的材料浓度(脂质体在含水溶液中的弥散浓度)。在1％溶液中，直径缩小约4.6倍。
通过改变所送空气的压力，在吸入器的烘干室17的出口处(气雾剂出口18，例如口承)，出现了约为1.7微米平均尺寸的颗粒或在较高的调节压力下出现了如0.9微米的颗粒。
烘干容器17(或蒸发容器)的尺寸是如此确定的，即确保了在壁上没有额定液滴损失的完全蒸发。
为了实现完全蒸发和烘干，在液体流通量与压缩空气流通量之间调节出某个比例，这个比例由对流体(如水蒸汽或乙醇蒸气)的压缩空气吸收性来决定。
在一个优选的变形实施例中，为了更高的液体流通量而设置了烘干容器17，以便使用半透膜来烘干雾气。在膜的外侧上，可以有用于吸收水蒸汽的干燥剂。在另一个变形方案中，膜在外侧被干燥空气所环绕。
通过彼此无关地调节液体流量和压缩空气流量，而获得了最佳的高效物质高浓度。
液体只经历一次弥散过程，从而避免了弥散体的一次循环和与之有关的浓度富集或高效物质颗粒结构因高剪切力的重复作用而改变。液滴直接在其产生后被干燥。
压缩空气吸入器被设置成病人随处可用的袋形器具。在这种情况下，喷雾腔17在其起到干燥路程功能的情况下可以被设计得很小，如被设计成软管形状。
当使用本发明的压缩空气吸入器时，本发明的主题就是治疗肺部疾病的方法。
此外，本发明的主题是如权利要求7-27所述的毫微级颗粒状的脂质粉末气雾剂。
粉末气雾剂具有以下性能。它可以是没有防冻剂的干粉。一些粉末颗粒成球形，并且具有非晶态或晶体结构。它们的尺寸为0.5-10微米。由此一来，根据要治疗的疾病，确定了在一定肺部深度上的沉积位置。它们由干燥的多孔脂质体或毫微级颗粒团或一些脂质体或毫微级颗粒构成。
粉末气雾剂的组成可以在大范围内变化。例如除了高效物质外，脂质粉末气雾剂以变化的混合比由卵磷脂和胆固醇、天然或人造的肺表面活性剂或阳离子两性分子构成。此外，所用脂质体可以是如通过高压或无高压的均匀化制成的可多层叠的大个的小泡(MLV)，或者是通过辐射形成的小个的不层叠的小泡(SUV)。毫微级颗粒状粉末气雾剂，例如由高效物质晶体或含高效物质的聚合物颗粒构成。此外，作为聚合物，单独或混合比可变地采用了聚甲基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚乙醇酸酯、聚乳酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醋酸酯、褐藻酸酯、胶质。脂质体或毫微级颗粒可以例如通过聚乙二醇、得到等离子或表面活性剂辅助的蛋白质或抗体片段进行表面改良。
本发明还可以载有相应的高效物质，被用于治疗所有已知的呼吸道疾病。所有传统的药剂以及遗传物质都可以被视为高效物质。不含高效物质的脂质粉末气雾剂可以被用于肺表面活性剂的替代治疗，例如在治疗新生儿呼吸急促综合症或者肺休克。毫微级颗粒状脂质粉末气雾剂是如此制成的，即人们将脂质体或毫微级颗粒弥散体和压缩空气一起通过双料喷嘴而在一个筒内雾化(如上所述)。
通过如借助喷雾压力改变弥散浓度和原液滴范围，可以调节平均气雾剂颗粒大小。尤其是，在实验动物或人类上使用时，根据用在实验动物或人类上时的所需结果来调节直径。由此一来，所吸入的药剂可以定量重现，并均匀而更有效地沉积。如果在用在人身上时想得到系统的效果，平均合理大小被调节到约1微米是有利的，以便颗粒最佳地沉积在肺泡区，并因而把气体-上皮截面的大表面用于吸收高效物质。为了用于局部治疗支气管疾病，颗粒沉积在周边肺区内是有利的。为此，3-5微米的颗粒是最佳的。
本发明提供了一种方法，可以通过该方法定量重现并均匀沉积所吸入的药剂。
也可以取决于本发明吸入器使用所述粉末气雾剂，这显然也在本发明范围内。
特有效果迄今为止，成功地生产出了具有以下成分的脂质粉末气雾剂1.按照1∶0.25分子比，含有加氢的大豆卵磷脂和胆固醇，超声波辐射形成的SUV，脂质体的平均颗粒大小为121nm，气雾剂的平均颗粒大小为1.02微米。
2.按照1∶0.25分子比，含有加氢的大豆卵磷脂和胆固醇，均质化产生的MLV，脂质体的平均颗粒大小为1.5微米，气雾剂的平均颗粒大小为1.03微米。
3.按照1∶1∶0.1分子比，含有加氢的大豆卵磷脂和胆固醇和聚乙二醇，通过摇动弥散油脂膜而产生的MLV，脂质体的平均颗粒大小为15微米，气雾剂的平均颗粒大小为0.7微米。
4.按照1∶1∶0.1分子比，含有加氢的大豆卵磷脂和胆固醇和聚乙二醇，超声波辐射产生的SUV，脂质体的平均颗粒大小为100nm，气雾剂的平均颗粒大小为0.8微米。
5.按照分子比1∶0.5并具有5，6-羧基荧光素，含有卵磷脂和胆固醇，由超声波辐射产生的SUV，脂质体的平均颗粒大小为80nm，气雾剂的平均颗粒大小为0.8微米。
6.按照2∶3重量比，含有DAC胆固醇和DOPE，气雾剂的平均颗粒大小为0.6微米。
7.按照2∶3重量比并且混杂有精蛋白硫酸盐，含有DAC胆固醇和DOPE，气雾剂的平均颗粒大小为0.7微米。
8.按照2∶3重量比并且混杂有聚L-细胞溶解酶(Poly-L-Lysin)，含有DAC胆固醇和DOPE，气雾剂的平均颗粒大小为0.6微米。
5号配方实际用于喷射3BDF1老鼠，实验动物经过60分钟治疗。气雾剂使用良好。在实验中总共喷射了385ng/l的羧基荧光素。在实验动物各器官中的浓度是这样的

附图标记一览表1-喷嘴体；2-空腔；3-喷射体；4-孔；5-出口；6-环形孔；7-出口；8-1的侧面；9-输送通道；10-壁；11-垂直孔；12-盲塞；13-橄榄形软管；14-流体管接头；15-固定螺栓；16-压缩空气输送管道；17-烘干容器(喷雾腔)；18-气雾剂出口(口承)；19-液体计量器；20-容器。


本发明提供一种对肺部喷射携载有高效物质的或不带高效物质的脂质粉末气雾剂的压缩空气吸入器。可利用该吸入器无需强迫呼吸技巧地对肺部喷射脂质体,并可利用该吸入器把足量的高效物质喷到理想作用部位上,而不出现高效物质漏出,如此完成了上述任务,对肺部喷射脂质粉末气雾剂的压缩空气吸入器包括一用于含水的脂质悬浮液的容器20,脂质在所述脂质悬浮液中分散于水中,容器通过一液体计量器19与一喷雾嘴1和一用于喷雾烘干脂质体的烘干器17如喷雾腔相连,一出口如口承与该喷雾腔相连,其中喷雾嘴1具有用于压缩空气和脂质悬浮液分开的输送通道14、16。本发明的主题还是一种由脂质体或毫微级颗粒构成的新型粉末气雾剂。