四氢异喹啉类化合物、制备方法及抗肿瘤用途[0002]微管由微管蛋白和微管结合蛋白构成，是构成细胞骨架的主要成分。微管有聚合和解聚的动力学特性，在保持 细胞形态、细胞的分裂增殖、细胞器的组成与运输及信号物质的传导方面发挥重要作用。以微管为靶点的抗肿瘤药物就是利用其动力学特性，或促进其解聚或抑制其聚合，从而达到直接影响细胞的有丝分裂，影响细胞的诸多正常生理功能，使细胞分裂停止于M期。研究表明微管蛋白上存在三个不同的抑制剂结合位点:紫杉醇位点、长春新碱位点和秋水仙碱位点[参见刘翎，刘宗英，李卓荣.作用于秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂研究进展[J].中国新药杂志，2012，21 (16):1892-1899, 1949 ;尚海，潘莉，杨澍，等.微管蛋白抑制剂的研究进展[J].药学学报，2010，45 (9): 1078-1088]。目前，紫杉醇和长春碱类微管蛋白抑制剂已成功应用于临床治疗各类肿瘤。但是，这些药物的应用和制备中都存在如下问题:作为一种大分子天然产物，其合成难度大，来源受限，生物利用度差，有明显的毒副作用，特别是，多重耐药糖蛋白(P-gp)的出现，使其治疗的有效性受到了严重的挑战[Li Jian-Nong, Song Dan-Qing, Lin Y1-He, et al.1nhibition ofmicrotubule polymerization by3-bromopropionylamino benzoylurea(JIMBOl), a newcancericidal tubulin ligand[J].Biochemical pharmacology.2003, 65 (10):1691-1699]，在某种程度上限制了紫杉醇和长春碱类微管蛋白抑制剂的开发和应用。秋水仙碱、鬼臼毒素、Combretastatin A_4(CA_4)及其衍生物等结构类型不同的小分子均能作用于秋水仙碱位点，Combretastatin A-4衍生物正处于研究阶段，秋水仙碱和鬼白毒素尽管抗肿瘤活性显著，但因毒副作用大，未能作为抗肿瘤药使用。以鬼臼毒素为先导物开发的依托泊苷和替尼泊苷抗肿瘤药，与鬼白毒素不同，它们只抑制拓扑异构酶II的活性，而对微管组装无抑制作用。由于存在强烈的不良反应，包括贫血、脱发、胃肠刺激等，它们的应用也受到限制[参见陆艳玲，左松，师少宇，等.新型鬼白毒素衍生物的合成及其抗肿瘤活性[J].中国药物化学杂志]。由于秋水仙碱位点空腔体积较小且相应抑制剂的结构较为简单，因此，合成作用于秋水仙碱靶点的高效、低毒的新型微管蛋白抑制剂是十分必要的。
[0003]本发明以秋水仙碱和鬼白毒素为先导化合物，运用计算机辅助分子设计和骨架迁越原理设计了一类四氢异喹啉类微管蛋白抑制剂。药理研究显示，本发明化合物对人脐静脉内皮HUVEC细胞、人乳腺癌MCF-7细胞、人结肠癌HT29细胞、人胃癌MGC803细胞、人肺癌A-549细胞、人肝癌SMMC-7721细胞、人白血病HL-60细胞、卵巢癌SK0V3细胞增殖均有一定的抑制活性。其中LHS-l、LHS-2对MCF-7细胞增殖的抑制活性均强于对照药秋水仙碱和鬼臼毒素。本发明化合物不仅具有显著的抗肿瘤活性，且具有结构简单、易于合成、毒副作用小的优点，显示出良好的开发前景。[0004]本发明的化合物具有通式I或II的结构式:[0005]