专利名称：坎替沙坦壳聚糖缓释剂及其制备方法当前，高血压是影响人类健康最常见的疾病之一，是导致冠心病、脑血管疾病、肾 血管疾病的主要因素，发病率逐年升高，病残率也呈上升趋势。调查显示我国高血压患者 高达1. 6亿，其中知晓率为30. 2%，治疗率为24. 7%，控制率仅为6%，因此对高血压患者 的治疗需倍加重视。随着对高血压发病机制研究的不断深入，针对新的更为有效的作用 靶点的新药相继得到开发，并陆续获准上市。继血管紧张素转化酶抑制剂后，以沙坦类为 代表的血管紧张素受体拮抗剂(ARB)在高血压治疗中愈来愈得到广泛应用，在几大类降 压药物中，逐渐成为一类极具竞争力的降压药。坎替沙坦(Candesartan)，是继伊贝沙坦 (Erbesartan)之后上市的第5个非肽类ARB，由阿斯利康公司和日本武田公司合作开发， 1997年在瑞典首先上市，1998年在全球的销售额为0. 44亿美元。目前已在欧美等10多个 国家上市，是选择性血管紧张素I(ATl)受体拮抗剂，用于原发性高血压的治疗。坎替沙坦 选择性强，降压疗效确切，另有研究发现坎替沙坦可有效预防偏头痛，与他汀类药物通过调 节IL-8水平而发挥治疗动脉粥样硬化的效果，因此所占降压药市场份额逐年升高。但是， 坎替沙坦的绝对生物利用度仅约为15%，t1/2约为9h，不便于用药。本发明的目的在于将坎替沙坦制备成缓释剂，提高其生物利用度，减少用药次 数，从而提高疗效，降低不良反应，达到持续平稳降压的目的。
本发明所要解决的技术问题是以壳聚糖为药物包合材料，将坎替沙坦包合制备成 缓释剂，以体外释放度为指标考察其缓释效果，达到提高生物利用度，减少给药次数的目 的。本发明的特殊之处在于采用壳聚糖做缓释材料，各组分百分含量为坎替沙坦 10% ；壳聚糖40% 60% ；其他辅料30% 50%。壳聚糖(Chitosan)是由自然界广泛存在的几丁质(Chitin)经过脱乙酰作用得到 的，化学名称为聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-β-D葡萄糖，自1859年，法国人Rouget首先 得到壳聚糖后，这种天然高分子的生物官能性和相容性、血液相容性、安全性、微生物降解 性等优良性能被各行各业广泛关注，在医药、食品、化工、化妆品、水处理、金属提取及回收、 生化和生物医学工程等诸多领域的应用研究取得了重大进展。壳聚糖在人体内可生物降 解，无毒副作用，可制成具有多种功能的药用辅料，如缓释剂、增效剂、助悬剂、微球载体等。 壳聚糖应用在缓释制剂上的报道有日渐增多的趋向=Nishimura用喷雾干燥法测得直径为 l-5ym的壳聚糖微粒；Callo用溶液蒸发技术制备了壳聚糖微球；Ganza等以脱乙酰壳多糖 为辅料，甲醛为交联剂，采用喷雾干燥法制成盐酸甲氧氯普胺微球，体外溶出表明该制剂受PH的影响较小，交联剂甲醛用量越大，受pH的影响越小；Thomas Chandy等近年来进行了壳 聚糖小球加载氨苄青霉素；阿斯匹林和铁离子体外释放的研究，将壳聚搪溶于醋酸，用针头 吹入氢氧化钠-甲醇溶液，多孔球体再在药液中溶胀后干燥完成，载药颗粒用CaCl2交联而 成。体外实验表明使用壳聚糖小球可以得到动力学零级的持续释放。将壳聚糖溶于醋酸 和醋酸钠缓冲溶液中，滴加1 %的三聚磷酸钠，2-3min后即可制成微胶囊，如将茶碱与三聚 磷酸钠分散于壳聚糖溶液中，即可形成茶碱微囊剂。有报道将平阳霉素加入到甲壳素粉、氯 化钙和二甲基乙酞胺的混合物中，然后把混合物通过挤出机挤入丙酮中，凝固后分离出颗 粒，洗涤、干燥，即成为副作用小、能缓慢释放平阳霉素的缓释制剂。侯惠民等研制了一种盐 酸地尔硫卓漂浮片，将含脱乙酰壳多糖60%的片剂在pH = 1.2的人工胃液中可漂浮他，药 物可连续近零级释放，7h释放100%。丁盈红以壳聚糖和羧甲基纤维素钠为主要辅料、应用 复凝聚法和乳液相分离法相结合的工艺，制备了水溶性药物头孢氨苄缓释微囊。本发明采用壳聚糖为缓释材料，除上述优点外，壳聚糖廉价易得，降低成本，有利 于工业化放大和降低药物价格，利于普通工薪阶层患者服用。优选的坎替沙坦缓释剂各组分的百分含量坎替沙坦10% ；壳聚糖45% 55% ； 其他辅料35% 45%。其他辅料主要是填充剂和润滑剂填充剂选用糊精和磷酸氢钙和乳糖；或糖粉和 磷酸氢钙和糊精；或糊精和磷酸氢钙和糖粉和乳糖；或糖粉和磷酸氢钙和乳糖。糊精、磷酸 氢钙、乳糖、糖粉可与所有活性成分相结合又不发生化学反应，具有良好的流动性、粘合性 和塑性变形能力，在片剂中作填充剂和粘合剂不仅能提高片剂硬度，又可调节其溶出。润滑剂选用滑石粉；或硬脂酸镁；或微粉硅胶；或滑石粉和硬脂酸镁；或硬脂酸镁 和微粉硅胶；或滑石粉和微粉硅胶。本发明采用如下步骤制备坎替沙坦壳聚糖缓释剂(一 )按上述制剂组分备料，将原辅料按药用级别粉碎并过80 120筛；( 二)将坎替沙坦、壳聚糖和除润滑剂以外的其它辅料按各组分重量百分比混合；(三)均勻混合后用25 45%乙醇制软材，过16 M筛湿法制粒；(四)50 60°C干燥后，16 M目筛整粒，加入润滑剂混勻；(五)将上述颗粒应用已有技术制成片剂。本发明的特点是采用廉价易得、生物可降解、无毒的壳聚糖为缓释材料，加以其 它辅料将坎替沙坦制备成缓释剂，从而达到提高疗效，降低不良反应，持续平稳降压的，方 便患者用药的目的。四图1坎替沙坦化学结构式五磷酸氢钙20%糖粉15%糊精8%硬脂酸镁 2%壳聚糖为缓释剂，磷酸氢钙、糖粉、糊精为填充剂，硬脂酸镁为润滑剂。将原辅料粉碎、过筛、称量混合、制粒、压片，坎替沙坦过120目筛网粉碎，保存备 用。按处方量称取坎替沙坦、壳聚糖、除润滑剂外的其它辅料，在湿法制粒机中充分混合均 勻。加入35%乙醇制粒，20目筛湿法制粒，高效沸腾床50°C干燥，18目筛整粒。将上述颗 粒加入润滑剂，于混料器中混合均勻，压片。( 二)实施例 2坎替沙坦10%壳聚糖50%磷酸氢钙18%糖粉12%糊精7%微粉硅胶3%壳聚糖为缓释剂，磷酸氢钙、糖粉、糊精为填充剂，微粉硅胶为润滑剂。将原辅料粉碎、过筛、称量混合、制粒、压片，坎替沙坦过100筛网粉碎，保存备用。 按处方量称取坎替沙坦、壳聚糖、除润滑剂外的其它辅料，在湿法制粒机中充分混合均勻。 加入30%乙醇制粒，24目筛湿法制粒，高效沸腾床55°C干燥，22筛整粒。将上述颗粒加入 润滑剂，于混料器中混合均勻，压片。(三)实施例3坎替沙坦 10%壳聚糖50%磷酸氢钙 20%乳糖8%糊精5%滑石粉硬脂酸镁 6%壳聚糖为缓释剂，磷酸氢钙、乳糖、糊精为填充剂，滑石粉、硬脂酸镁为润滑剂。将原辅料粉碎、过筛、称量混合、制粒、压片，坎替沙坦过100目筛网粉碎，保存备 用。按处方量称取坎替沙坦、壳聚糖、除润滑剂外的其它辅料，在湿法制粒机中充分混合均 勻。加入35%乙醇制粒，22目筛湿法制粒，高效沸腾床55°C干燥，20目筛整粒。将上述颗 粒加入润滑剂，于混料器中混合均勻，压片。(四)实施例4
坎替沙坦10%
壳聚糖45%
磷酸氢钙22%
糖粉10%
糊精6%滑石粉4%硬脂酸镁 3%壳聚糖为缓释剂，磷酸氢钙、糖粉、糊精为填充剂，滑石粉、硬脂酸镁为润滑剂。将原辅料粉碎、过筛、称量混合、制粒、压片，坎替沙坦过100筛网粉碎，保存备用。 按处方量称取坎替沙坦、壳聚糖、除润滑剂外的其它辅料，在湿法制粒机中充分混合均勻。 加入35%乙醇制粒，22目筛湿法制粒，高效沸腾床55°C干燥，20目筛整粒。将上述颗粒加 入润滑剂，于混料器中混合均勻，压片。(五)实施例5坎替沙坦 10%壳聚糖 55%磷酸氢钙 15%乳糖13%糊精4%滑石粉2%硬脂酸镁壳聚糖为缓释剂，磷酸氢钙、乳糖、糊精为填充剂，滑石粉、硬脂酸镁为润滑剂。将原辅料粉碎、过筛、称量混合、制粒、压片，坎替沙坦过100筛网粉碎，保存备用。 按处方量称取坎替沙坦、壳聚糖、除润滑剂外的其它辅料，在湿法制粒机中充分混合均勻。 加入35%乙醇制粒，22目筛湿法制粒，高效沸腾床55°C干燥，20目筛整粒。将上述颗粒加 入润滑剂，于混料器中混合均勻，压片。(六)实施例6坎替沙10%壳聚糖55%磷酸氢钙 18%糖粉 %乳糖8%硬脂酸镁 2%壳聚糖为缓释剂，磷酸氢钙、糖粉、乳糖为填充剂，硬脂酸镁为润滑剂。将原辅料粉碎、过筛、称量混合、制粒、压片，坎替沙坦过100目筛网粉碎，保存备 用。按处方量称取坎替沙坦、壳聚糖、除润滑剂外的其它辅料，在湿法制粒机中充分混合均 勻。加入36%乙醇制粒，22目筛湿法制粒，高效沸腾床52°C干燥，18筛整粒。将上述颗粒 加入润滑剂，于混料器中混合均勻，压片。


本发明涉及药物制剂领域，具体涉及坎替沙坦缓释剂及其制备方法。采用壳聚糖作缓释材料，各组分的百分含量坎替沙坦10％；壳聚糖45％～55％；其他辅料35％～45％。壳聚糖(Chitosan)，化学名称为聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-β-D葡萄糖，这种天然高分子的生物官能性和相容性、血液相容性、安全性、微生物降解性等优良性能。这些特点使得壳聚糖特别适合作药物载体，本发明以壳聚糖为缓释材料，加以其它辅料将坎替沙坦制备成缓释剂，从而达到提高疗效，降低不良反应，持续平稳降压的，方便患者用药的目的。