新型三嗪衍生物及含有该三嗪衍生物的药物组合物制作方法

多田幸男, 大原美穗, 甲斐浩幸, 远藤毅, 长谷川刚, 龟山贵之

2012年3月28日

2010年2月10日

2009年2月13日

盐野义制药株式会社

A61P25/06GK102395571SQ20108001670

三嗪 衍生物 新型 含有

1.式(I)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物， [化学式1]R2.式(II)所示的如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物，3.如权利要求2所述的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物，其中，-X-为-N(R5)-(式中，R5的定义与权利要求1中相同)4.如权利要求2所述的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物，其中，R2为取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基5.如权利要求2所述的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物，其中，=Z为=06.如权利要求2所述的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物，其中，Rlc为氢原子、 未取代烷基、或被1个以上选自取代基组A(取代基组A 卤原子、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烯硫基、取代或未取代的炔硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烯氧基羰基、取代或未取代的炔氧基羰基、取代或未取代的环烷氧基羰基、取代或未取代的环烯氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳氧基羰基、取代或未取代的杂芳氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、氰基、硝基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基)中的取代基取代的烷基7.如权利要求2所述的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物，其中，R3为下式所示的基团，8.如权利要求2所述的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物，其中，R3为下式所示的基团，9.如权利要求2所述的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物，其中，R3为下式所示的基团，10.式(III)所示的如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物，11.如权利要求10所述的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物，其 中，-X-为-N(R5)-(式中，R5的定义与权利要求1中相同)12.如权利要求10所述的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物，其中，R2为取代 或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基13.如权利要求10所述的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物，其中，-Y-为-O-14.如权利要求10所述的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物，其中，Rla为氢原 子、未取代烷基、或被1个以上选自取代基组A(取代基组A 卤原子、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或 未取代的炔氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烯硫基、取代或未取代的炔硫 基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烯氧基羰基、 取代或未取代的炔氧基羰基、取代或未取代的环烷氧基羰基、取代或未取代的环烯氧基羰 基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳氧基羰基、取代或未取代的 杂芳氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰 基、氰基、硝基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族 杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基)中的取代基取代的烷基15.如权利要求10所述的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物，其中，R3为下式 所示的基团，[化学式7]16.如权利要求10所述的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物，其中，R3为下式 所示的基团，[化学式8]17.如权利要求10所述的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物，其中，R3为下式 所示的基团，[化学式9]18.药物组合物，含有权利要求1 17中任意一项所述的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物19.如权利要求18所述的药物组合物，该组合物为P2&和/或P2X2/3受体拮抗剂20.如权利要求1 17中任意一项所述的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物， 其用于治疗和/或预防与P2&和/或P2X2/3受体相关的疾病21.权利要求1 17中任意一项所述的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物在制备与P2&和/或P2X2/3受体相关的疾病的治疗药和/或预防药中的应用22.与P2&和/或P2X2/3受体相关的疾病的治疗和/或预防方法，其特征在于，给予权利要求1 17中任意一项所述的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物

本发明涉及对于治疗与P2X受体、特别是P2&和/或P2X2/3受体相关的疾病或状态来说有用的化合物以及含有该化合物的药物组合物腺苷三磷酸(ATP)作为细胞内的能量源、磷酸化底物是已知的另一方面已知其还发挥细胞外的信息传递物质的功能进一步已知ATP由于细胞的损伤、炎症、伤害性刺激、血氧浓度的降低等各种刺激而释放到细胞外，与其它的神经递质一起由初级感觉神经末梢释放到细胞外释放到细胞外的ATP通过ATP受体进行各种细胞外信息传递(非专利文献4、非专利文献5)ATP受体大体上分为离子通道型的P2X家族和G蛋白质共轭型的P2Y家族P2X 受体家族报告了 7种亚型，形成同源三聚体或与其它的P2X亚型的异源三聚体，发挥非选择性的阳离子通道的功能(非专利文献6)已知ATP引起疼痛，进一步地，使用P2&的敲除或敲低技术的研究表明P2&受体参与慢性疼痛的传递P2&受体在末梢感觉神经特异性地表达，形成同源复合体或与P2& 的异源复合体(P2X2/3)(非专利文献1)此后，作为P2&和P2X2/3受体特异性的拮抗剂，报告了称为A-317491的化合物 A-317491为下式[化学式1]