专利名称：酒石酸艾芬地尔合成新方法酒石酸艾芬地尔(Ife叩rodil Tartrate)，又称酒石酸苄哌酚胺， 最早是由法国Sanofi-Synthelabo公司开发的脑循环代谢促进剂，它是 一种新型的选择性匪DA受体拮抗剂，其作用具有高度的选择性，避免了 非选择性醒DA受体拮抗剂药物的不良反应，因此具有高度的安全性。长 期的药理、毒理和临床试验证明其治疗效果好、毒性小，是一种具有良 好市场前景的药物。酒石酸艾芬地尔的分子结构式如下酒石酸艾芬地尔主要是以4一羟基苯丙酮(I )为起始原料，然后 经过溴化制备出中间体1-(4-羟苯基)-2-溴丙垸-1-酮(II),其与4一 苄基吡啶縮合制备出中间体l-(4-羟基苯基)-2-(4-苄基吡啶基)丙烷-卜酮氢溴酸盐(ni)，在金属离子催化下氢化还原中间体(III)制备出 艾芬地尔(IV)，再与酒石酸成盐等步制得酒石酸艾芬地尔。其中，关 键步骤是溴代、縮合和氢化还原，因此，通过不同方法实现这三个步骤产生了许多相关专利。<formula>formula see original document page 6</formula>比利时专利BE878876方法是首先用苄基保护(I )中的羟基，然后再进行溴代制备溴代中间体，工艺包含苄基保护与脱保护，比较繁琐。 日本专利JP5604266、JP58216156、JP59005147、JP57081463、JP61036262所采用的合成工艺不需再对(I )中的羟基进行保护，直接进行溴代制
备溴代中间体，使工艺得到简化。但这些专利也存在其不足之处①在
制备溴代中间体时，有的采用了 1.4二氧六环或与之相关混合溶剂，有 的采用苯为溶剂，均是药品生产中禁止或严格限制的溶剂；②在进行縮 合反应时，采用了哌啶衍生物与溴代物縮合，由于哌啶原料成本较高， 由此导致生产成本的增加；③氢化反应时，有些专利采用了钯-碳等贵 重金属催化剂，也使生产成本增加。
日本Toyo Pharma K. K.公司专门就溴代中间体的制备申请了专利 JP60188344,它采用了固体溴化试剂溴化铜，虽然溴化铜避免了溴素的 一些缺点，但由于铜离子在溶剂中有一定溶解性，而铜离子能与后期縮 合反应中的另一起始原料4-苄基吡啶或哌啶发生络合而影响反应进行。
JP56040664、 JP57081462、 US4377691采用4 —节基吡啶进行縮合，
后期氢化反应同时将吡啶环和羰基还原，简化了反应步骤，降低了原料 成本。但是，其不足之处是①其氢化反应采用的是高压催化氢化，仍 然需用钯-碳、二氧化铂等贵重金属催化剂，并且需用较高的氢化压力； ②专利中大量选用了 1. 4-二氧六环等不良溶剂，仍然对产品药用产生影 响。综上所述，尽管酒石酸艾芬地尔的相关专利比较多，但已有专利还 存在着许多缺点，需要进一步研究新的制备方法。
关键溴代中间体的制备有较多方法，上述多数专利采用溴素为溴化 试剂，纯溴素具有强烈刺激性，其不仅对设备有较强的腐蚀作用，而且 毒性大，易产生二溴代副反应，产率不高，产品不纯，后处理较困难， 并且只有以1.4-二氧六环为反应溶剂时，反应才能达到较好效果，但 1. 4-二氧六环溶剂残留问题难以得到解决。虽然采用溴合二氧六环或吡
啶氢溴酸溴素复合物进行一溴代反应选择性稍好，但仍然无法解决 溶剂残留及腐蚀和毒性问题。采用溴化铜作为溴化试剂能够较好的进行 溴代反应，但如果铜离子不能有效去除，将严重影响后期反应，无法实 现艾芬地尔的制备。


本发明提供了一种制备艾芬地尔及其酒石酸盐的新方法。
本发明确定的技术方案包括 (1)以式(I )为主要起始原料，选用溴化铜为溴代试剂，不必 对主原料羟基进行保护，在有机溶剂的回流下进行溴代反应，反应完成 后，去除反应混合液中铜离子，得到含溴代物(II)溶液；或将含溴代物
(n)溶液浓縮，得到固体溴代物(II)。反应式为
溴代反应中溴化铜的用量不易过多，否则会造成大量过剩铜离子，
进而千扰縮合反应的正常进行，溴化铜与(I )的摩尔比控制在大于1:1 为好，较好为1.5:1 2.5:1，更好为1. 8:1 2. 2:1。
溴代反应完成后，可采用下述方法去除反应混合液中的铜离子
① 有机溶剂选自低级酯、低级醚、或者低级醇与低级卤代烃的混合 物，溴代反应完成后，过滤除去反应产生的溴化亚铜，将反应液直接转 入--个层析硅胶柱中，硅胶柱填料量随反应液的体积大小相应调整。用 加压方法快速过滤掉铜离子及极性较大的杂质，墨绿色反应液经过快速 过滤，得到含溴代物(II)浅棕色溶液，减压浓縮可得固体溴代物(II)。 该方法操作简便快捷，适合于工业化生产。
其中低级酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸 丁酯；低级醚选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃；低级醇选
自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、l一丁醇、2 — 丁醇；低级卤代烃选自二
氯甲烷、氯仿、二氯乙垸、三氯乙烷、二氯丙烷。其中选用低级酯和低
级卤代烃混合溶剂时，二者体积比小于1.5。其中低级酯和低级卤代烃 混合溶剂优选乙酸乙酯和氯仿的混合溶剂。
其中溶剂与(I )的体积质量比5:1 40:1，以10: 1 15:1为最好。
② 有机溶剂选自与水不相混溶、能够溶解4一羟基苯丙酮的低级酯、 低级醚或者低级卤代烃中一种或者任两种，溴代反应完成后，热过滤去 除固体溴化亚铜，向反应混和液中加入水、稀碱液，振荡，静置、水相
呈蓝绿色，分液，有机相千燥、脱色，得到含溴代物(II)溶液，减压浓
縮可得固体溴代物(II)。
其中低级酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸 丁酯；低级醚选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃；低级卤代 烃选自二氯甲垸、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯丙烷。
其中稀碱液选自不大于2N的氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸 氢钠、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钾、 磷酸氢钾、磷酸二氢钾、氨水等，其中优选氨水。
其中溶剂与(I )的体积质量比5:1 40:1，以10:1 15:1为最好。
③ 有机溶剂选自低级醇，溴代反应完成后，向墨绿色反应混合液中 加入二甲胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺四乙酸及其钠盐或者与铜离子的 络合离子积常数大于吡啶铜离子积常数的配合物，搅拌，生成沉淀，滤 除沉淀，得到含溴代物(II)的浅色滤液，减压浓縮可得固体溴代物(II)。 滤液也可不经浓縮，直接用于后面縮合反应。
其中低级醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、2 —丁醇。 其中溶剂与(I)的体积质量比3:1 20:1，以5:1 10: l为最好。
④ 将制备的(II)粗品溶于乙醚，用逆溶剂如石油醚反滴，低速搅 拌，析出白色固体，过滤可以制备出(II)纯品。
溴代反应的合适温度因选用溶剂的不同而变化，以控制反应达到回 流温度为好。反应时间为1 8小时， 一般反应2 5小时可以完成，采用 中间微量取样的方法，用TLC或HPLC监测反应进程。
(2)用上述去除铜离子后制备的(II)与4-苄基吡啶反应，在低级 醇溶剂回流下制备(III)，反应式为
<formula>formula see original document page 9</formula> 在縮合反应中，以低级醇为溶剂可以较好地促进縮合反应的进行， 低级醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、l一丁醇、2 — 丁醇，其中优选
甲醇、乙醇。将低级醇加入到盛有(n)的容器中，至溴化物与甲醇质量 体积比达1:5 1:30，优选1:10 1:15。再加入与(II)摩尔比大于1:1 的4-苄基吡啶，控制回流反应3 8小时。中间微量取样，用TLC或HPLC 监测至反应完成，形成1-(4-羟基苯基)-2- (4-苄基吡啶基)丙烷-l-酮溶 液。减压浓縮可得(III),反应液也可不必进一步处理，可以直接进行 后续氢化还原反应。
(3)向装有(III)的反应瓶内加入低级醇，加入氯化钴、氯化镍、 氯化钛等金属催化剂，在低温条件下，搅拌加入硼氢化纳，将得到的反 应混合物调酸、浓縮、碱化、滤去不溶物、分液、再减压浓縮、用异丙
醇重结晶，可得到白色艾芬地尔固体，反应式为
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氢化反应采用化学还原方法，具有设备简单，试剂价格低廉，反应 条件温和等特点。用硼氢化钠在金属催化剂作用下同时完成羰基和吡啶
环的氢化还原。低级醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1_丁醇、2 — 丁醇，其中优选甲醇、乙醇。溶剂与縮合中间体的体积质量比10 80 倍，优选30 40倍。硼氢化钠与縮合中间体的摩尔比为5:1 20:1，优 选8:1 12:1倍。金属催化剂可以为氯化钴、氯化镍、氯化钛等。TLC 或HPLC监测反应进程。反应完成后加稀盐酸破坏过量硼氢化钠，减压 蒸去部分溶剂，再加氨水调碱，乙酸乙酯萃取，滤除沉淀，滤液干燥、 减压浓縮得(IV)粗品。粗品经异丙醇重结晶可得纯品。
(4)所得(W)在低级醇溶剂中与酒石酸反应可制备出酒石酸艾
芬地尔。在反应瓶中加入低级醇、酒石酸，搅拌使其溶解，再加入上述 制备的(W)，搅拌直到(IV)固体全部溶解，冷却反应液析晶、过滤、 干燥得到白色晶体酒石酸艾芬地尔，反应式为
<formula>formula see original document page 11</formula>低级醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1_丁醇、2 — 丁醇，其中 优选甲醇、乙醇。
样品TLC检测条件F254TLC薄板，展开剂为石油醚乙酸乙酯=1:2。
高效液相色谱法色谱条件用十八垸基硅烷键合硅胶为填充剂；以
0. 05mol/L磷酸二氢钾(氢氧化钠调节pH值6.0)-甲醇(45: 55)为流 动相，检测波长为225nm ，理论板数计算不低于1500。样品峰与相邻杂 质峰的分离度符合要求。
本发明工艺作为可以进行工业化生产的技术具有以下突出的优点
1. 在制备溴代中间体过程中，溶剂对溴代反应的影响很大，以往专 利大量使用二氧六环，本工艺避免使用药品生产中严格限制的二氧六环 溶剂，从而从根本上排除了药品二氧六环溶剂残留问题，并且令人惊喜 的是采用其它溶剂仍然达到了二氧六环的效果。
2. 在溴化剂的选择上，本工艺避免使用具有强腐蚀性及毒性的溴 素，既减少了生产中产生酸气对环境的污染，也降低了二溴代副反应杂 质。采用了温和的溴化剂溴化铜，较好的实现一溴代选择性反应的进行。
3. 以溴化铜为溴代试剂单溴代反应选择性很好，然而铜离子与吡
啶衍生物的络合严重干扰了后续艾芬地尔的制备，本工艺成功突破了溴 化铜溴代反应中铜离子对后期縮合反应的影响，采用本发明的快速柱过 滤法、分相法、络合屏蔽法处理铜离子后制备艾芬地尔取得了意想不到 的好效果，且操作简单、适合工业化生产。
4. 本工艺采用非高压化学还原方法，能够在金属催化条件下实现縮 合产品羰基、吡啶环的同时还原。选用常压设备，操作简单，工业化生
5. 本工艺能够使用一种溶剂完成溴代、縮合和氢化还原反应，有利
于工业化生产。

以下通过具体实施例对本制备方法进行更为详细的说明，但不应构 成对本发明的限制。实施例1 24是制备艾芬地尔，实施例25、 26是 制备酒石酸艾芬地尔。
实施例1: 向反应瓶中分别加入4一羟基苯丙酮3.0g(0.02mo1)， 溴化铜8.8g (0.039mol)，乙酸乙酯15ml，氯仿15ml，搅拌，回流反应 3h后，过滤，所得固体溴化亚铜用适量乙酸乙酯洗涤，回收；洗液和滤 液合并，浓縮回收部分溶剂，将溶液转入层析硅胶柱中，用加压法快速 过滤，得到含溴代物1_(4-羟苯基)-2-溴丙烷-l-酮浅棕色溶液，浓縮滤 液，得浅棕色固体，所得固体加入乙醚，搅拌溶解。向反应液中滴加石 油醚，逐渐析出白色沉淀。继续搅拌30分钟，过滤。用适量石油醚洗， 收集固体，干燥，得白色粉末固体l-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-l-酮4.6g。mp:94 。C 96。C， HPLC: 99.2%。 NMR(DC13， Sppm): CH31.92 (3H，d); CH 5.27(1H，dd); C6H4 6.92~8.02 (4H)。
将所得固体加入30ml甲醇，搅拌溶解，再加入3.5ml (0.022mol)
4-苄基吡啶，搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。HPLC:
94%。反应液不必进行额外处理，可直接用于后续氢化实验。
将所得反应液再加入甲醇50ml，氯化镍6水合物15g(0.063mo1)， 搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5 10°C，缓慢分批加入硼氢化钠 7.5g(0.198mo1)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用3N HC1调反应液为 酸性，浓縮，冷冻下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，剧烈搅拌， 过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。 浓縮，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔白色固体(含一分子异丙醇)4.3g。 收率55,8%， mp:108。C 109。C， HPLC: 99.5%。 NMR(DMSO-d6， S ppm): 0.92; 1.31(2H，s，哌啶环)；1.60(3H,d，哌啶环)；2.53(1H, s，哌 啶环)；3.23(1H, s，哌啶环)；2.66(1H,s，哌啶环)；3.07(1H,s,哌啶环)； 6.70 7.27 (9H, C6H4， C6H5); 2.49(2H,D， CH2); 2.92.
实施例2: 向反应瓶中分别加入4一羟基苯丙酮7.5g (0.05mol)， 溴化铜24.8g (O.llmol)，乙酸乙酯50ml，氯仿50 ml，搅拌，升温至回 流，反应4h后，冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量乙酸乙酯洗涤， 回收；洗液和滤液合并，加入去离子水100ml，搅拌，静置，分液，收 集有机相，用无水硫酸钠和活性炭干燥脱色，得到含溴代物1-(4-羟苯 基)-2-溴丙烷-1-酮浅黄色溶液，浓縮，得棕色固体l-(4-羟苯基)-2-溴丙 烷-l-酮11.5g。 HPLC: 98.9%。
将所得固体加入115ml甲醇，搅拌溶解，再加入9.6ml (0.06mol) 4-苄基吡啶，搅拌，升温至回流，7.5h后，停止反应，降至室温。HPLC: 88.6%。反应液不必进行额外处理，可直接用于后续氢化实验。
将所得反应液再加入甲醇200ml，氯化镍6水合物37.5g(0.375mo1)， 搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5 10°C，缓慢分批加入硼氢化钠200610012919.8
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15g(0.40mo1)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用3N HC1调反应液为酸 性，浓縮，冷冻下，加入400ml稀氨水和400ml乙酸乙酯，剧烈搅拌， 过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。 浓縮，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔白色固体(含一分子异丙醇)10.0g。 收率52.0%， HPLC: 99.2%。
实施例3: 向反应瓶中分别加入4-羟基苯丙酮10.5g (0.07mol)， 溴化铜28.1g(0.126mo1)，乙酸乙酯60ml，氯仿60ml，搅拌，升温至回 流，反应5h后，冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量乙酸乙酯洗涤， 回收；洗液和滤液合并，加入2N氢氧化钠溶液110ml，搅拌，静置， 分液，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，得到浅黄色溶液，浓縮，得棕 色固体l-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-l-酮15.2g， HPLC: 98.9%。以下操作同 实施例1，制得艾芬地尔白色固体(含一分子异丙醇)14.1 g。收率52.4M， HPIX: 99.3%。
实施例4: 在反应瓶中分别加入4-羟基苯丙酮4.5g (0.03mol)， 溴化铜14.7g(0.066mo1)，乙酸乙酯33ml，氯仿22ml，搅拌，升温至回 流，反应4h后，冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量乙酸乙酯洗涤， 回收；洗液和滤液合并，加入2N稀氨水60ml，搅拌，静置，分液，收 集有机相，加无水硫酸钠干燥，过滤，得到含溴代物1-(4-羟苯基)-2-溴丙垸-1-酮浅黄色溶液，浓縮，得棕色固体1-(4-羟苯基)-2-溴丙垸-1-酮6.8g。 HPLC: 99.0%。以下操作同实施例1。制得艾芬地尔白色固体 (含一分子异丙醇)6.15 g。收率53.2%， HPLC: 99.1%。
实施例5: 在反应瓶中分别加入4一羟基苯丙酮30.0g (0.2mol)， 溴化铜90g(0.40mo1)，乙酸乙酯240ml，氯仿160 ml，搅拌，升温至回 流，反应5h后，冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量乙酸乙酯洗涤，
回收；洗液和滤液合并，浓縮回收部分溶剂，将溶液转入层析硅胶柱中， 用加压法快速过滤，得到含溴代物1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮浅棕色 溶液，浓縮滤液，得棕色固体l-(4-羟苯基)-2-溴丙垸-l-酮42g， HPLC: 98.7%。以下操作同实施例1。制得艾芬地尔白色固体(含一分子异丙 醇)37.3g，收率50.8%， HPLC: 99.5%。
实施例6: 向反应瓶中分别加入4—羟基苯丙酮4.5g (0.03mol)， 溴化铜13.4g (0.06mol)，甲酸乙酯20ml，氯仿30ml，搅拌，回流反应 4h后，过滤，所得固体溴化亚铜用适量甲酸乙酯洗涤，回收；洗液和滤 液合并，浓縮回收部分溶剂，将溶液转入层析硅胶柱中，用加压法快速 过滤，得到含溴代物1_(4-羟苯基)-2-溴丙垸-l-酮浅棕色溶液，浓縮滤 液，得棕色固体l-(4-羟苯基)-2-溴丙垸-l-酮6.7g， HPLC: 99.0%。
将所得固体加入50ml异丙醇，搅拌溶解，再加入5.6ml (0.035mol) 4一苄基吡啶，搅拌，升温至回流，8h后，停止反应，降至室温。HPLC: 80.6%。反应液不必进行额外处理，可直接用于后续氢化实验。
将所得反应液再加入异丙醇50ml，氯化钴18g (0.076mol)，搅拌， 使固体溶解。将反应液冷却到5~10°C ，缓慢分批加入硼氢化钠8.88g(0.24 mol)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用2N HC1调反应液为酸性，浓 縮，冷冻下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤， 分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。浓縮， 用异丙醇重结晶，得艾芬地尔白色固体(含一分子异丙醇)4.8g。收率: 41.5%, HPLC: 97.8%。
实施例7: 在反应瓶中分别加入4一羟基苯丙酮3.0g (0.02mol)， 溴化铜9.8g (0.044mol)，甲酸甲酯17ml， 二氯甲烷13 ml，搅拌，升温 至回流，反应4h后，冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量甲酸甲酯洗
涤，回收；洗液和滤液合并，浓縮回收部分溶剂，将溶液转入层析硅胶 柱中，用加压法快速过滤，得到含溴代物1-(4-羟苯基)-2-溴丙垸-1-酮浅黄色溶液，浓缩，得棕色固体l-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-l-酮4.0g。 HPLC: 98.9%。
将所得固体加入30ml正丁醇，搅拌溶解，再加入4.0ml (0.025mol) 4—苄基吡啶，搅拌，升温至回流，8h后，停止反应，降至室温。HPLC: 78.2%。反应液不必进行额外处理，可直接用于后续氢化实验。
将所得反应液再加入正丁醇50ml，氯化镍6水合物14g(0.06mo1)， 搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5~10°C，缓慢分批加入硼氢化钠 8.9g(0.24mo1)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用2N HC1调反应液为酸 性，浓縮，冷冻下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，剧烈搅拌， 过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。 浓縮，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔白色固体(含一分子异丙醇)3.0g。 收率39.0%， HPLC: 98.5%。
实施例8: 在反应瓶中分别加入4一羟基苯丙酮6.0g (0.04mol)， 溴化铜19.6g(0.088mo1)，乙酸丁酯40ml，氯仿50ml，搅拌，升温至回 流，反应4h后，冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量乙酸丁酯洗涤， 回收；洗液和滤液合并，浓縮回收部分溶剂，将溶液转入层析硅胶柱中， 用加压法快速过滤，得到含溴代物1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮浅黄色 溶液，浓縮，得棕色固体l-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-l-酮9.0g， HPLC: 98.9%。
将所得固体加入50ml甲醇，搅拌溶解，再加入7.3ml(0.046mo1) 4一苄基吡啶，搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。HPLC: 88.6%。反应液不必进行额外处理，可直接用于后续氢化实验。
将所得反应液再加入甲醇50ml，滴加四氯化钛(13.9ml， 0.13mol)，
搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5 10°C，缓慢分批加入硼氢化钠
14.8g(0.4 mol)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用2N HC1调反应液为 酸性，浓缩，冷冻下，加入100ml稀氨水和100ml乙酸乙酯，剧烈搅拌， 过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。 浓縮，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔白色固体(含一分子异丙醇)7.3g。 收率47.2%， HPLC: 98.3%。
实施例9: 向反应瓶中分别加入4一羟基苯丙酮4.5g (0.03md)， 溴化铜12.0g(0.054mo1)，四氢呋喃30ml，氯仿40ml，搅拌，回流反应 3h后，过滤，所得固体溴化亚铜用适量乙酸乙酯洗涤，回收；洗液和滤 液合并，浓縮回收部分溶剂，将溶液转入层析硅胶柱中，用加压法快速 过滤，得到含溴代物1-(4-羟苯基)-2-溴丙垸-l-酮浅棕色溶液，浓縮滤 液，得棕色固体l-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-l-酮6.1g。 HPLC: 99.0%。
将所得固体加入50ml乙醇，搅拌溶解，再加入5ml (O.(Blmol) 4-苄基吡啶，搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。HPLC: 82.7%。
将所得反应液再加入乙醇50ml，滴加四氯化钛(9.6ml， 0.09mol)， 搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5~10°C，缓慢分批加入硼氢化钠 7.5g(0.2mo1)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用2N HC1调反应液为酸 性，浓縮，冷冻下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，剧烈搅拌， 过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。 浓縮，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔白色固体(含一分子异丙醇)4.3g。 收率37.2%， HPLC: 98.5%。
实施例10: 在反应瓶中分别加入4—羟基苯丙酮3.0g (0.02mol)， 溴化铜9.4g(0.042mo1)，氯仿27ml，甲醇3ml，搅拌，升温至回流，反
应5h后，冷却过滤，将滤液转入层析硅胶柱中，用加压法快速过滤，
得到含溴代物1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮浅黄色溶液，浓縮，得棕色 固体1_(4—羟苯基)-2—溴丙烷-"酮4.0g， HPLC: 98.7%。
将所得固体加入45ml甲醇，搅拌溶解，再加入3.2ml (0.02mol) 4-苄基吡啶，搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。HPLC: 88.2%。
将所得反应液再加入甲醇50ml，氯化镍6水合物15g(0.063mo1)， 搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5~10°C，缓慢分批加入硼氢化钠 9.25g(0.25 mol)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用2N HC1调反应液为 酸性，浓縮，冷冻下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，剧烈搅拌， 过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。 浓縮，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔白色固体(含一分子异丙醇)3.2g。 收率41.6%， HPLC: 98.1%。
实施例11: 在反应瓶中分别加入4—羟基苯丙酮4.5g (O.03mol)， 溴化铜14.7g(0.066mo1)，乙酸乙酯45ml，搅拌，升温至回流，反应3h 后，冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量乙酸乙酯洗涤，回收；洗液和 滤液合并，加入稀氨水50ml，搅拌，静置，分液，收集有机相，用无 水硫酸钠干燥，得到含溴代物1-(4-羟苯基)-2-溴丙垸-1-酮浅黄色溶 液，浓縮，得棕色固体l-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-l-酮4.6g。 HPLC: 99.2%。
将所得固体加入30ml甲醇，搅拌溶解，再加入5.6ml (0.035mol) 4-苄基吡啶，搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。HPLC: 85.9%。
将所得反应液再加入甲醇50ml，氯化镍6水合物15g(0.063mo1)，
搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5 10°C，缓慢分批加入硼氢化钠
13.3g(0.36mo1)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用2N HC1调反应液为 酸性，浓縮，冷冻下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，剧烈搅拌， 过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。 浓縮，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔白色固体(含一分子异丙醇)6.1g。 收率53.1%， HPLC: 99.2%。
实施例12: 向反应瓶中分别加入4一羟基苯丙酮3.0g (0.02mol)， 溴化铜11.0g(0.05mo1)，乙酸乙酯15ml， 1， 2 — 二氯乙垸15ml，搅拌， 回流反应5h后，过滤，所得固体溴化亚铜用适量乙酸乙酯洗涤，回收； 洗液和滤液合并，浓缩回收部分溶剂，将溶液转入层析硅胶柱中，用加 压法快速过滤，得到含溴代物1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮浅棕色溶 液，浓縮滤液，得棕色固体l-(4-羟苯基)-2-溴丙垸-l-酮4.2g， HPLC: 99.2%。
将所得固体加入50ml乙醇，搅拌溶解，再加入3.2ml (0.02mol) 4-苄基吡啶，搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。HPLC: 84.1%。
将所得反应液再加入乙醇30ml，氯化镍6水合物15g(0.063mo1)， 搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5 1(TC，缓慢分批加入硼氢化钠 14.8g(0.4mo0，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用2N HC1调反应液为酸 性，浓縮，冷冻下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，剧烈搅拌， 过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。 浓縮，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔白色固体(含一分子异丙醇)3.7g。 收率48.1%, HPLC: 98.0%。
实施例13: 在反应瓶中分别加入4一羟基苯丙酮6.0g (0.04mol)， 溴化铜18.0g (0.08mol)，四氢呋喃60ml，搅拌，升温至回流，反应5h用适量四氢呋喃洗涤，回收；洗液和
滤液合并，浓縮回收部分溶剂，将溶液转入层析硅胶柱中，用加压法快
速过滤，得到含溴代物l-(4-羟苯基)-2-溴丙垸-l-酮浅黄色溶液，浓縮， 得棕色固体l-(4-羟苯基)-2-溴丙垸-l-酮4.4g。 HPLC: 98.9°/0。
将所得固体加入80ml甲醇，搅拌溶解，再加入3.5ml (0.022mol) 4-苄基吡啶，搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。HPLC: 81.0%。
将所得反应液再加入甲醇50ml，氯化镍6水合物15g(0.063mo1)， 搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5~10°C，缓慢分批加入硼氢化钠 7.5g(0.2mo1)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用2N HC1调反应液为酸 性，浓縮，冷冻下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，剧烈搅拌， 过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。 浓縮，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔白色固体(含一分子异丙醇)3.7g。 收率48.1%， HPLC: 99.0%。
实施例14: 在反应瓶中分别加入4一羟基苯丙酮3.0 g(0.02mo1)， 溴化铜8.8 g(0.04mo1)，甲醇15ml，搅拌，升温至回流，反应3h后，冷 却过滤，所得固体溴化亚铜用适量甲醇洗涤，回收；洗液和滤液合并， 加入EDTANa2，升温至回流搅拌0.5小时，过滤，得到浅色溶液。将所 得滤液移至另一反应瓶中，再加入3.5ml(0.022mol)4-苄基吡啶，搅拌， 升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。所得反应液再加入甲醇50ml， 加入氯化镍6水合物15g(0.063mo1)，搅拌，使固体溶解。将反应液冷却 到5 10°C，缓慢分批加入硼氢化钠7.5g(0.2mo1)，加毕，继续搅拌0.5 小时。然后用2NHC1调反应液为酸性，浓縮回收溶剂，冷冻下，加入 150ml5。/。稀氨水和150ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。浓縮，用异丙醇重结晶，
得艾芬地尔固体(含一分子异丙醇)3.6g。收率46.8%， HPLC: 99.3%。 实施例15: 在反应瓶中分别加入4 —羟基苯丙酮6.0g(0.04mo1)， 溴化铜22.5g(0.10md)，甲醇50ml，搅拌，升温至回流，反应4h后， 冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量甲醇洗涤，回收；洗液和滤液合并， 加入EDTA，升温至回流搅拌0.5小时，过滤，得到浅色溶液。将所得 滤液移至另一反应瓶中，再加入7.0ml(0.044mol)4-苄基吡啶，搅拌，升 温至回流，5h后，停止反应，降至室温。所得反应液再加入甲醇100ml， 加入氯化镍6水合物35g(0.147mo1)，搅拌，使固体溶解。将反应液冷却 到5 1(TC，缓慢分批加入硼氢化钠15g(0.40mo1)，加毕，继续搅拌0.5 小时。然后用2NHC1调反应液为酸性，浓縮回收溶剂，冷冻下，加入 200ml稀氨水和200ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相，水相用乙酸 乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。浓縮，用异丙醇重结晶， 得艾芬地尔固体(含一分子异丙醇)6.7g，收率43.7。/。HPLC: 98.7%。 实施例16: 在反应瓶中分别加入4一羟基苯丙酮7.5g (0.05mol)， 溴化铜24.8g(0.11mo1)，甲醇75ml，搅拌，升温至回流，反应4.5h后， 冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量甲醇洗涤，回收；洗液和滤液合并， 加入EDTAN&，升温至回流搅拌0.5小时，过滤，得到无色或浅色溶液。 将所得滤液移至另一反应瓶中，再加入9ml(0.056mo1) 4-苄基吡啶， 搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。所得反应液再加入甲 醇100ml，加入氯化镍6水合物35.7g(0.15mo1)，搅拌，使固体溶解。 将反应液冷却到5 10。C，缓慢分批加入硼氢化钠18g(0.48mo1)，加毕， 继续搅拌0.5小时。然后用2N HC1调反应液为酸性，浓縮回收溶剂， 冷冻下，加入250ml稀氨水和250ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相，
水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。浓縮，用异丙
醇重结晶，得艾芬地尔固体(含一分子异丙醇)9.7g，收率50.5%， HPLC: 99.3%。
实施例17: 在反应瓶中分别加入4一羟基苯丙酮30.0g (0.2mol)， 溴化铜90g(0.40mo1)，甲醇200ml，搅拌，升温至回流，反应3h后，冷 却过滤，所得固体溴化亚铜用适量甲醇洗涤，回收；洗液和滤液合并， 加入EDTA，升温至回流搅拌0.5小时，过滤，得到无色或浅色溶液。 将所得滤液移至另一反应瓶中，再加入35 ml(0.22mol)4-苄基吡啶，搅 拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。所得反应液再加入甲醇 100ml，加入氯化镍6水合物150g(0.63mo1)，搅拌，使固体溶解。将反 应液冷却到5 1(TC，缓慢分批加入硼氢化钠60g(1.62mo1)，加毕，继续 搅拌0.5小时。然后用2N HC1调反应液为酸性，浓縮回收溶剂，冷冻 下，加入500ml稀氨水和500ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相，水 相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。浓縮，用异丙醇 重结晶，得艾芬地尔固体(含一分子异丙醇)37.3g，收率48.5%， HPLC: 99.2%。
实施例18: 在反应瓶中分别加入4一羟基苯丙酮3.0 g(0.02mo1)， 溴化铜6.7g(0.03mo1)，乙醇15ml，搅拌，升温至回流，反应3h后，冷 却过滤，所得固体溴化亚铜用适量甲醇洗涤，回收；洗液和滤液合并， 加入EDTANa2，升温至回流搅拌0.5小时，过滤，得到无色或浅色溶液。 将所得滤液移至另一反应瓶中，加入3.5 ml(0.022mo1) 4-苄基吡啶，搅 拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。所得反应液再加入乙醇 50ml，氯化镍6水合物15g(0.063mo1)，搅拌，使固体溶解。将反应液 冷却到5 10。C，缓慢分批加入硼氢化钠5.9g(0.16mo1)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用2NHC1调反应液为酸性，浓縮回收溶剂，冷冻下，加 入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相，水相用乙 酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。浓缩，用异丙醇重结晶， 得艾芬地尔固体(含一分子异丙醇)3.6g。收率46.8%, HPLC: 99.1 %。 实施例19: 在反应瓶中分别加入4一羟基苯丙酮6.0 g(0.04mo1)， 溴化铜22.5 g(0.10mo1)，乙醇40ml，搅拌，升温至回流，反应4h后， 冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量甲醇洗涤，回收；洗液和滤液合并， 加入EDTA，升温至回流搅拌0.5小时，过滤，得到无色或浅色溶液。 将所得滤液移至另一反应瓶中，加入7.1ml(0.045mol)4—苄基吡啶，搅 拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。所得反应液再加入乙醇 80ml，氯化镍6水合物30g(0.126mo1)，搅拌，使固体溶解。将反应液 冷却到5 10。C，缓慢分批加入硼氢化钠17.8g(0.48mo1)，加毕，继续搅 拌0.5小时。然后用2NHC1调反应液为酸性，浓縮回收溶剂，冷冻下， 加入200ml稀氨水和200ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相，水相用 乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。浓縮，用异丙醇重结 晶，得艾芬地尔固体(含一分子异丙醇)7.0g，收率45.3%， HPLC: 98.9 %。
实施例20: 在反应瓶中分别加入4一羟基苯丙酮7.0 g(0.05mo1)， 溴化铜22.4g(0.10mo1)，乙醇70ml，搅拌，升温至回流，反应5h后， 冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量甲醇洗涤，回收；洗液和滤液合并， 加入EDTANa2，升温至回流搅拌0.5小时，过滤，得到无色或浅色溶液。 将所得滤液移至另一反应瓶中，再加入9.5ml(0.06mo1) 4-苄基吡啶， 搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。所得反应液再加入乙 醇100ml，氯化钴29.8g (0.125mol:)，搅拌，使固体溶解。将反应液冷
却到5 1(TC，缓慢分批加入硼氢化钠20g(0.54mo1)，加毕，继续搅拌0.5 小时。然后用2NHC1调反应液为酸性，浓縮回收溶剂，冷冻下，加入 200ml稀氨水和200ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相，水相用乙酸 乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。浓縮，用异丙醇重结晶， 得艾芬地尔固体(含一分子异丙醇)7.8g，收率40.8%， HPLC: 98.6%。 实施例21: 在反应瓶中分别加入4一羟基苯丙酮4.5g(0.03mo1)， 溴化铜10.0g(0.045mo1)，异丙醇25ml，搅拌，升温至回流，反应4.5h 后，冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量甲醇洗涤，回收；洗液和滤液 合并，加入EDTA，升温至回流搅拌0.5小时，过滤，得到无色或浅色 溶液。将所得滤液移至另一反应瓶中，再加入5.6ml(0.035mo1) 4-苄基吡 啶，搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。所得反应液再加 入丙醇50ml，加入氯化镍6水合物15g(0.063mo1)，搅拌，使固体溶解。 将反应液冷却到5 1(TC，缓慢分批加入硼氢化钠9.2g(0.25 mol)，加毕， 继续搅拌0.5小时。然后用2N HC1调反应液为酸性，浓縮回收溶剂， 冷冻下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相， 水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。浓縮，用异丙 醇重结晶，得艾芬地尔固体(含一分子异丙醇)5.2§，收率44.8°%， HPLC: 98.7%。
实施例22:在反应瓶中分别加入4一羟基苯丙酮4.0 g(0.027mo1)， 溴化铜10.0g(0.045mo1)，甲醇20ml，搅拌，升温至回流，反应3h后， 冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量甲醇洗涤，回收；洗液和滤液合并， 加入EDTANa2，升温至回流搅拌0.5小时，过滤，得到无色或浅色溶液。 将所得滤液移至另一反应瓶中，再加入5.0ml(0.031mo1)4 —苄基吡啶， 搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。所得反应液再加入甲
醇50ml，加入氯化镍6水合物15g(0.063mo1)，搅拌，使固体溶解。将 反应液冷却到5 1(TC，缓慢分批加入硼氢化钠111.8g(0.32mo1)，加毕， 继续搅拌0.5小时。然后用2N HC1调反应液为酸性，浓縮回收溶剂， 冷冻下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相， 水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。浓縮，用异丙 醇重结晶，得艾芬地尔固体(含一分子异丙醇)5.5g。收率52.9%, HPLC: 99.2%。
实施例23: 在反应瓶中分别加入4一羟基苯丙酮6.0g (0.04mol)， 溴化铜22.3g(0.10mo1)，乙酸乙酯90 ml，搅拌，升温至回流，反应4h 后，冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量乙酸乙酯洗涤，回收；洗液和 滤液合并，加入稀氨水100ml，搅拌，静置，分液，收集有机相，用无 水硫酸钠和活性炭干燥脱色，得到含溴代物1- (4-羟苯基)-2-溴丙烷-l-酮浅黄色溶液，浓縮，得棕色固体l-(4-羟苯基)-2-溴丙垸-l-酮9.0g。 HPLC: 98.8%。将所得固体加入135ml甲醇，搅拌溶解，再加入7.0ml (0.044mol)4-苄基吡啶，搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室 温。HPLC: 83.6%。将所得反应液加入氯化镍6水合物30g(0.125mo1)， 搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5 1(TC，缓慢分批加入硼氢化钠 17g(0.45mo1)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用2N HC1调反应液为酸 性，浓縮，冷冻下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，剧烈搅拌， 过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。 浓縮，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔白色固体(含一分子异丙醇)8.4g， 收率54.5%， HPLC: 99.1%。
实施例24: 向反应瓶中分别加入l-(对羟基苯基)-丙垸-l-酮6.0g (0.04mol)，溴化铜17.86g(0.08mo1)，乙酸乙酯60ml，搅拌，回流反应
5h后，过滤，所得固体溴化亚铜用适量乙酸乙酯洗涤，洗液和滤液合并，
浓縮，所得固体加入5ml乙醚，搅拌溶解。向反应液中滴加石油醚30ml， 逐渐析出白色沉淀。继续搅拌30分钟，过滤。用适量石油醚洗，收集 固体，干燥，得白色粉末固体l-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-l-酮8.9g， HPLC: 99.6%。以下反应同实施例23，得艾芬地尔固体(含一分子异丙醇)8.28。 收率53.1%， HPLC: 99.2%。
实施例25: 向反应瓶中加入100ml甲醇、5g酒石酸(0.033mo1)， 搅拌，使其溶解，再加入25g(0.065mol)艾芬地尔，搅拌直到艾芬地尔固 体全部溶解，然后将反应液冷却析晶，过滤，所得固体用甲醇洗涤，然 后干燥得到白色晶体酒石酸艾芬地尔24.6g。收率92.4%， HPLC: 99.7 %。 mp:147 。C 148 °C ， NMR(DMSO-d6 ， S ppm) : 3.96(1H， d, (CHOHCOOH)2); 4.08 9.8(宽峰，醇、酚羟基以及羧基)；其余与艾芬 地尔同。元素分析算术平均值C (%) 67.15; H (%) 7.73; N (%) 3.53; O (%) 21.59实验测定值:C (%) 67.24; H (%) 7.84; N (%) 3.52; O (%) 21.40。
实施例26: 向反应瓶中加入100ml乙醇、10g酒石酸(0.066mo1)， 搅拌，使其溶解，再加入50g(0.13mol)艾芬地尔，搅拌直到艾芬地尔固 体全部溶解，然后将反应液冷却析晶，过滤，所得固体用乙醇洗涤，然 后干燥得到白色晶体酒石酸艾芬地尔23.7g。收率89.1%， HPLC: 99.4%。