专利名称：新型唾液酸衍生物及其制备方法,包含该衍生物的药物组合物,以及其用途的制作方法神经氨酸酶(NA)是流感病毒包膜上重要的糖蛋白。一方面，NA能催化裂解存在于唾液酸末端的N-乙酰基神经氨酸与相邻糖基间的酮苷连接桥，从而促进新形成的病毒子代粒子从宿主细胞表面释放出来；另一方面，NA能够切断病毒表面的神经氨酸残基，抑制子代病毒的自我聚集，从而促进其扩散，感染下一个宿主细胞；同时流感病毒NA通过裂解呼吸道黏膜中的唾液酸，阻止病毒灭活，促进病毒渗入呼吸道上皮细胞。最近，Ohuchi等人研究发现，NA还能促进病毒细胞进入到宿主细胞中，从而进一步加强感染病毒的几率。因此，病毒的扩散必须依赖NA的生物活性，通过对NA特异性的抑制，能够有效的抑制流感病毒的传播，从而起到抗流感的作用。目前，正式上市的抗流感药物主要是以金刚烷胺(Amantadine)为代表的M2离子通道阻断剂和以扎那米韦(Zanamivir)和奥司他韦(Oseltamivir)为主的流感病毒神经氨酸酶(Neuraminidase，·)抑制剂。但是，M2离子通道阻断剂存在神经毒性、长期用药易产生耐药毒株、以及由于M2蛋白仅存在于甲型流感病毒中故对乙型流感病毒无效等缺陷；而神经氨酸酶抑制剂可同时抑制甲型和乙型流感病毒，不易引起抗药性且耐受性好，是目前探索抗流感化学治疗药物研究中的热点。从2003年开始爆发的由高致病性H5W病毒株引起的流感(AIV)，已经发生了禽人直接感染。截至2009年5月15日，世卫组织官方网站的统计显示，全球已报告似4例人流感病例，其中261例死亡，这其中中国确诊38例人感染流感病例，25例已死亡。由于H5W 流感病毒的高变异性，导致抗原漂移和免疫逃逸，使得疫苗很容易失效，如果发生H5W流感病毒在人际间传播，最有效的控制手段是药物。此外，从2009年3月份开始出现的甲型 HlNl流感病毒，已在全世界多个国家出现确证病例。截至2009年5月20日，全世界有40 多个国家和地区正式报告了 10243例甲型Hmi流感感染病例，其中80例死亡。为防患于未然，有必要提前进行抗AIV药物的研究。目前治疗流感的化学治疗药物主要是神经氨酸酶抑制剂，其对H5W感染有一定治疗作用，但由于病毒对该类抑制剂(尤其是奥司他韦) 的迅速出现的耐药性，这些抑制剂的治疗效果不明显。尽管，目前已经有多种抗流感药物，包括各类疫苗，以及以金刚烷胺(Amantadine) 为代表的M2离子通道阻断剂和以扎那米韦(Zanamivir)和奥司他韦(Oseltamivir)为主的流感病毒神经氨酸酶(Neuraminidase，ΝΑ)抑制剂等，但是由于流感病毒的高变异性，疫苗很容易失效，而化学药物金刚烷胺类只适用于甲型流感。高变异性的流感病毒对奥司他19韦表现了耐药性，同时奥司他韦存在的副作用亦令人担忧。扎那米韦虽然至今还没有相关的耐药性和较严重的副作用被报道，但是其口服生物利用度低，只能被用作喷雾剂和吸入剂所使用。近年来人们对有效、安全、服用方便的抗流感药物有着强烈的需求，在开发神经氨酸酶抑制剂方面付出了很多的努力。
本发明者通过已报道的神经氨酸酶三维结构，综合运用计算机辅助药物分子设计、组合化学、分子生物学和结构生物学方法，寻找具有神经氨酸酶抑制剂作用的先导化合物，并针对其药理作用进行结构优化，得到了一类结构新颖的、有效的唾液酸衍生物的小分子抑制剂。本发明的一个目的是提供结构式如通式I的一类化合物及其药学上可接受的盐、 前药、溶剂合物。本发明的一个目的是提供结构式如通式I的一类化合物及其药学上可接受的盐、 前药、溶剂合物的制备方法。本发明的另一个目的是提供上述如通式I表示的化合物及其药学上可接受的盐、 前药、溶剂合物的抗病毒药物组合物。本发明再一个目的是提供上述通式I表示的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物和药物组合物在制备神经氨酸酶抑制剂的药物中、在制备神经氨酸酶抑制剂的实验模型工具药中以及在制备治疗和预防流感病毒相关的疾病的药物中的用途。本发明中所述的“烃基”是指可能包括碳碳单键、双键和/或三键的烃分子失去一个氢原子所形成的一价基团，如甲基、乙基、烯丙基、叔丁基等。基于以上目的，本发明涉及如下一类具有通式I表示的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物[通式I]本发明涉及一种新型的由以下通式表示的唾液酸衍生物，其制备方法，包含该衍生物的药物组合物，以及其在制备神经氨酸酶抑制剂与治疗和预防流感病毒相关疾病的药物中的用途。该类化合物与神经氨酸酶具有很高结合活性，并且在生物实验测试中能够有效地保护细胞免受病毒感染。因此该类化合物是较强的神经氨酸酶抑制剂，有望开发成为新的抗流感病毒药物。