专利名称：硫酸氢氯吡格雷片及其制备方法每年死于心血管相关疾病的人数超过了癌症、慢性呼吸道疾病、意外事故和糖尿 病四种主要死因的总和。心血管相关疾病包括各种类型的中风(例如栓塞性中风、缺血性 中风和暂时性脑缺血发作)、外周动脉疾病、血凝块(例如血栓或栓塞)和冠状动脉疾病，它 们可引起心肌梗死、心绞痛和心力衰竭。血凝块可引发心脏病发作和中风。虽然形成血凝 块的原因有多种，但常见原因是动脉粥样硬化症。在动脉粥样硬化症中，脂肪和胆固醇在动 脉内累积，使动脉壁变硬，动脉通道变窄。这些动脉粥样硬化累积物有时脱离，引起可导致 心血管损伤的血凝块形成，也可在动脉粥样硬化斑沉积物周围形成血凝块。硫酸氢氯吡格雷是一种ADP诱导血小板聚集的强抑制剂，最初是由法国赛诺菲公 司于1986年研究开发成功，上市剂型为片剂。它通过阻断ADP受体，抑制纤维蛋白原与它 的血小板受体结合从而抑制血小板聚集。多项临床研究已表明，硫酸氢氯吡格雷对动脉粥 样硬化血栓形成性疾病患者有早期和长期保护作用，这类患者包括不稳定型心绞痛、心肌 梗死、早期缺血性脑卒中等，其临床疗效优于阿司匹林。硫酸氢氯吡格雷为白色或类白色结晶性粉末，理化性质较为特殊原料药遇水较 粘，在高湿环境中易降解，流动性较差，易结块。现有的专利US20070036^公布了一种纳米 粒氯吡格雷制剂，其中主药硫酸氢氯吡格雷具有小于2000nm的平均粒径，并加入至少一种 表面稳定剂，提高了生物利用度。但制备纳米粒需通过踬磨、均质化、沉淀、冷冻或乳液模板 技术，操作繁琐，车间可行性差。W02007049868公布了一种氯吡格雷制备工艺，将辅料先制 粒，再加入主药与润滑剂进行压片。此处方工艺进行了两次制粒，且因原料药黏性较大，直 接外加会引起粘片。
本发明提出了一种新的硫酸氢氯吡格雷片的制备工艺，优选了特殊辅料，提高了 产品的稳定性，并解决了大规模制备过程中存在的问题。本发明的目的是这样实现的一种硫酸氢氯吡格雷片，每片含相当于25 75mg以 氯吡格雷计的硫酸氢氯吡格雷，还包含填充剂、崩解剂、增溶剂、助流剂以及润滑剂。本发明所述的填充剂可选择乳糖、微晶纤维素、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、糊精中的 一种或多种，其中优选微晶纤维素。所使用的微晶纤维素的粒径分布在100-1000μπι，其中 优选200 500 μ m。本发明所述崩解剂可选择羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交 联聚维酮中的一种或多种。本发明所述增溶剂可选择PEG-2000、PEG-4000、PEG-6000中的一种或多种。本发明所述助流剂可选择微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种，其中优选微粉硅胶。所使用的微粉硅胶是经过气流粉碎处理的微粉硅胶，粒径分布在0. 5 50 μ m，其中优选 1 20 μ m0硫酸氢氯吡格雷片的处方组成如下(以1000片计)硫酸氢氯吡格雷 25 75g(以氯吡格雷计)填充剂60 150g崩解剂5 50g±曾溶齐[J5 50g助流剂2 20g润滑剂1 IOg硫酸氢氯吡格雷片的制备方法如下(1)预处理取原辅料，备用；(2)混合分别称取处方量的硫酸氢氯吡格雷和辅料混合均勻；(3)干法制粒用干法制粒机制颗粒，筛取20 80目的颗粒，其余物料返回制粒 机继续制粒；(4)压片计算标准片重，加入外加辅料，总混后进行压片；(5)检验合格后，铝塑包装，贴签，贮存。 与现有技术相比，本发明具有如下优点1、由于硫酸氢氯吡格雷遇水较粘，且在高湿环境下易降解，湿法制粒工艺几乎不 本发明采用干法制粒解决了硫酸氢氯吡格雷片制备过程中的稳定性问题，实用性能进行。 尚；2、本发明在干法制粒的处方中加入了经气流粉碎处理的微粉硅胶，解决了硫酸氢 氯吡格雷干法制粒时因原料堆密度较大易在加料口结块的问题，提高了连续大规模生产的 可靠性，工艺的重现性好；3、本发明在干法制粒的处方中加入了优选的颗粒状微晶纤维素，解决了硫酸氢氯 吡格雷因流动性差而造成干法制粒所制备的颗粒硬度不均勻的问题，提高了连续大规模生 产的可靠性，工艺的重现性好。本发明提供的硫酸氢氯吡格雷片及其制备方法，工艺简单可行，重现性好，所制备 的产品稳定性高，可满足连续大规模生产的需要。
25g (以氯吡格雷计) 40g
80g (粒径为 400 μ m)
15g
IOg微粉硅胶 硬脂酸
2. 5g(粒径为 5μπι) 2g_共制成1000片制备工艺(1)预处理取处方中除微晶纤维素、微粉硅胶外的其余辅料，分别粉碎并过80目 筛备用；硫酸氢氯吡格雷过100目筛，备用；(2)混合分别称取处方量的硫酸氢氯吡格雷、颗粒状微晶纤维素、气流粉碎后的 微粉硅胶以及其余内加辅料，置于湿法混合机中混和均勻；(3)干法制粒用干法制粒机制颗粒，筛取20 80目的颗粒，其余物料继续制粒， 制备过程中相对湿度< 55%。

(4)压片计算标准片重，加入硬脂酸，总混后进行压片。
(5)检验合格后，铝塑包装，贴签，贮存。 实施例2
处方
硫酸氢氯吡格雷 甘露醇 微晶纤维素 羧甲基淀粉钠 PEG 6000 微粉硅胶 硬脂酸
50g (以氯吡格雷计) 60g
60g (粒径为 400 μ m) 18g IOg
5g(粒径为5μπι) 2g
共制成1000片
制备工艺
硫酸氢氯吡格雷片制备方法同实施例L
实施例3
处方
硫酸氢氯吡格雷 甘露醇 微晶纤维素 羧甲基淀粉钠 PEG 6000 微粉硅胶 硬脂酸
75g (以氯吡格雷计) 80g
60g (粒径为 400 μ m) 20g IOg
IOg (粒径为5 μ m) 2g
共制成1000片
制备工艺
硫酸氢氯吡格雷片制备方法同实施例L实施例4 处方
硫酸氢氯吡格雷 甘露醇 微晶纤维素 交联聚维酮 PEG 4000 微粉硅胶 硬脂酸
25g (以氯吡格雷计) 40g
80g(粒径为 250 μ m)
15g
IOg
2. 5g(粒径为 10 μ m) 2g
共制成1000片
制备工艺
硫酸氢氯吡格雷片制备方法同实施例L 实施例5
处方
硫酸氢氯吡格雷 甘露醇 微晶纤维素 交联聚维酮 PEG 4000 微粉硅胶 硬脂酸
50g (以氯吡格雷计) 60g
60g(粒径为 250 μ m) 18g IOg
5g(粒径为10 μ m) 2g
共制成1000片
制备工艺
硫酸氢氯吡格雷片制备方法同实施例L 实施例6
处方
硫酸氢氯吡格雷 甘露醇 微晶纤维素 交联聚维酮 PEG 4000 微粉硅胶 硬脂酸
75g (以氯吡格雷计) 80g
60g(粒径为 250 μ m) 20g IOg
IOg (粒径为10 μ m) 2g
共制成1000片
制备工艺
硫酸氢氯吡格雷片制备方法同实施例1。


本发明涉及硫酸氢氯吡格雷片及其制备方法，每片含相当于25～75mg以氯吡格雷计的硫酸氢氯吡格雷，还包括填充剂、崩解剂、增溶剂、助流剂和润滑剂。本发明采用在处方中加入颗粒状微晶纤维素和经气流粉碎处理的微粉硅胶的方法，使得干法制粒的工艺简单可行，重现性好，所制备的产品稳定性高，可满足连续大规模生产的需要。