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专利名称
脂肪酸烟酸缀合物及其用途制作方法
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发明者
C.B.武, J.C.米尔恩, J.E.比米斯, M.R.吉罗塞克
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公开日
2012年10月10日
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申请日期
2010年8月31日
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优先权日
2009年9月1日
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申请人
凯特贝希制药公司
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文档编号
A61K31/44GK102724877SQ201080049012
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关键字
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权利要求
1.一种包含烟酸和脂肪酸的分子缀合物，所述脂肪酸选自《_3脂肪酸或在体内代谢成《 -3脂肪酸的脂肪酸，并且其中所述缀合物包含至少一种酰胺2.一种式I化合物3.根据权利要求2所述的化合物，其中Z是4.根据权利要求3所述的化合物，其中t是I5.根据权利要求4所述的化合物，其中！■是2且s是66.根据权利要求4所述的化合物，其中！■是3且s是57.根据权利要求4所述的化合物，其中！■是7且s是38.根据权利要求5所述的化合物，其中L是-S-S-9.根据权利要求5所述的化合物，其中L是-O-10.根据权利要求5所述的化合物，其中L是11.根据权利要求5所述的化合物，其中L是12.根据权利要求5所述的化合物，其中L是13.根据权利要求5所述的化合物，其中L是14.根据权利要求5所述的化合物，其中n、O、p和q各自是I15.根据权利要求5所述的化合物，其中n、o、p和q中的两个各自是I16.根据权利要求5所述的化合物，其中W1和W2各自是NH17.根据权利要求5所述的化合物，其中m是1，n、O、p和q各自是1，并且L是O18.根据权利要求5所述的化合物，其中m是l,n、o、p和q各自是1，并且L是-S-S-19.根据权利要求5所述的化合物，其中m是1，11和0各自是0，p和q各自是1，并且L是20.根据权利要求5所述的化合物，其中m是1，n、O、p和q各自是0，并且L是21.根据权利要求5所述的化合物，其中m、n和0各自是0，并且p和q各自是I22.根据权利要求5所述的化合物，其中m是1，n和O各自是0，p和q各自是1，并且L是23.根据权利要求5所述的化合物，其中m是1，n和O各自是1，p和q各自是0，并且L是24.根据权利要求5所述的化合物，其中m是1，n、O、p和q各自是1，并且L25.根据权利要求5所述的化合物，其中m是1，n、o、p和q各自是1，并且L是NR626.根据权利要求5所述的化合物，其中m、n和0各自是O，且p和q各自是1，并且一个c是-CH3而另一个c是-CH327.根据权利要求5所述的化合物，其中m是1，11和0各自是1，p和q各自是O，并且L是28.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物选自 N-(2-(2-(4Z，7Z，10Z, 13Z，16Z，19Z)- 二十二碳-4,7,10，13，16，19-六烯酰胺基乙氧基)乙基)烟酰胺；N- (2- (2- (2- (4Z，11,10Z, 13Z，16Z，19Z) - 二十二碳 -4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)二硫烷基)乙基)烟酰胺；和 N-(2-(2-(4Z，7Z，10Z, 13Z，16Z，19Z)- 二十二碳-4,7,10，13，16，19-六烯酰胺乙基氨基)乙基)烟酰胺29.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物选自 6-(4Z，11,10Z, 13Z，16Z，19Z)- 二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基 _2_(烟碱酰胺基)己酸 I，3-二羟基丙-2-基酯 JP4-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳 -4, 7,10,13,16,19-六烯酰胺基-2-(烟碱酰胺基)丁酸1，3- 二轻基丙_2_基酯30.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物选自 N-(2-(4Z，7Z，10Z, 13Z，16Z，19Z)- 二十二碳-4,7,10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)烟酰胺;N-(2-(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)- 二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基乙基)烟酰胺；和 N-(1-(4Z，7Z，10Z, 13Z，16Z，19Z)- 二十二碳-4,7,10，13，16，19-六烯酰胺基 _2_ 甲基丙-2-基)烟酰胺31.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物选自 (S)-6-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)_ 二十 二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-2-(烟碱酰胺基)己酸；(S) -2- ((4Z，11,10Z, 13Z，16Z，19Z) - 二十二碳 _4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-6-(烟碱酰胺基)己酸；(S) -6- ((5Z，8Z，111,14Z，17Z) - 二十碳 _5，8，11，14，17-五烯酰胺基)-2-(烟碱酰胺基)己酸；(S)-2_((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)- 二十碳-5,8,11,14,17-五烯酰胺基)-6-(烟碱酰胺基)己酸；和 2-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)_ 二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)-4-(烟碱酰胺基)丁酸32.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物选自 (S)-2-((5Z，8Z，llZ，14Z，17Z)_ 二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)丙酸((R)-1-(烟碱酰胺基)丙-2-基)酯；和(3)-2-((52，82，112，142，172)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)-3-甲基丁酸((R)-1-(烟碱酰胺基)丙-2-基)酯33.一种药物组合物，包含根据权利要求2所述的化合物和药学上可接受的载体34.一种用于治疗代谢疾病的方法，所述方法包括向需要其的患者施用有效量的根据权利要求2所述的化合物35.根据权利要求34所述的方法，其中所述代谢疾病选自高甘油三脂血症、高胆固醇血症、脂肪肝病、动脉粥样硬化、冠心病、2型糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、代谢综合征或心血管疾病
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技术领域
本发明涉及脂肪酸烟酸缀合物；包含有效量的脂肪酸烟酸缀合物的组合物；以及用于治疗或预防代谢疾病的方法，所述方法包括施用有效量的脂肪酸烟酸缀合物
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背景技术
专利名称：脂肪酸烟酸缀合物及其用途的制作方法含油冷水鱼,例如三文鱼、鳟鱼、鲱鱼和鲔鱼,是海洋食用w-3脂肪酸、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)(是主要的海洋来源《-3脂肪酸)的来源。烟酸和海洋《_3脂肪酸(EPA和DHA)都已显示降低了心血管疾病、冠心病、动脉粥样硬化，而且降低了血脂异常、高胆固醇血症或2型糖尿病和代谢疾病患者的死亡率。高剂量(每日1.5至4克)的烟酸已显示通过降低载脂蛋白B( “ApoB”)改善了极低密度脂蛋白(“VLDL”)水平，并且通过增加肝脏中的载脂蛋白Al ( “ApoAl”)升高了高密度脂蛋白(“HDL”)。烟酸还可以抑制二酰甘油酰基转移酶-2,该酶是TG合成的关键酶(Kamanna, V. S. ；Kashyap,M. L. Am. J. Cardiol. 2008，101 (8A)，20B-26B)。不幸的是，烟酸在肝脏外还有削弱它治疗功效的许多作用。烟酸最常见的副作用是潮红，潮红可以限制患者可耐受的剂量。潮红被认为通过GPR109受体发生在脉管系统中。 -3脂肪酸已显示改善了血糖正常人和肥胖个体的胰岛素敏感性和葡萄糖耐量。 _3脂肪酸还显示改善了具有炎性表型的肥胖和不肥胖患者的胰岛素抵抗。通过用《-3脂肪酸治疗，已显示改善了超重高血压受试者的脂质、葡萄糖和胰岛素代谢。《_3脂肪酸(EPA/DHA)还显示降低了甘油三酯，并且降低了心律失常引起的猝死的风险，除此之外还改善了心血管事件高危患者的死亡率。《_3脂肪酸还作为用于治疗血脂异常疗法的食物补充剂部分中的部分。以协同方式提供烟酸和《_3脂肪酸的能力将会对上述疾病的治疗提供很大益 处。
本发明部分基于脂肪酸烟酸缀合物的发现，以及它们在实现改善性治疗中所显示的作用，所述改善性治疗并不能通过单独或组合施用烟酸或脂肪酸而实现。这些新的缀合物在治疗或预防代谢疾病(包括动脉粥样硬化、血脂异常、冠心病、高胆固醇血症、2型糖尿病、高胆固醇、代谢综合征和心血管疾病)方面是有用的。因此一个方面，描述了分子缀合物，该分子缀合物包含与脂肪酸共价连接的烟酸，其中所述脂肪酸选自《_3脂肪酸和在体内代谢成《_3脂肪酸的脂肪酸，所述缀合物包含至少一个酰胺，并且该缀合物能够水解产生游离烟酸和游离脂肪酸。另一个方面，描述了式I化合物本发明涉及脂肪酸烟酸缀合物；包含有效量的脂肪酸烟酸缀合物的组合物；以及用于治疗或预防代谢疾病的方法，该方法包括施用有效量的脂肪酸烟酸缀合物。
