专利名称：一种防治代谢性疾病的化合物及其用途的制作方法代谢性疾病如动脉粥样硬化症，II型糖尿病等已经成为越来越严重的世界性健康难题，已知其发生与高脂血症有密切关系。例如血液中胆固醇水平过高引起高胆固醇血症， 进而诱发动脉粥样硬化症，动脉粥样硬化症又是引起冠心病、中风、心肌梗塞等心血管疾病的最常见原因；血液脂肪酸和甘油三酯水平过高将会引起高甘油三酯血症，后者是诱发胰岛素抵抗及II型糖尿病的主要原因。由于高血脂的致病性，在代谢性疾病的治疗与预防方案中都把降脂作为重要组成。已知哺乳动物调控胆固醇和脂肪酸合成的关键因子是一类转录因子蛋白甾醇反应元件结合蛋白(SREBP) (Goldstein, J. L.等(2006) · Protein sensors formembrane sterols. Cell 124，35_46)。这一类蛋白质的前体首先在内质网(ER)上合成，前体通过 SREBP切割激活蛋白(SCAP)转运到高尔基体，然后经过两种蛋白酶(site-lprotease (SlP) 和site-2protease (S2P))酶切，释放其N端的活性结构域，进入细胞核发挥转录因子作用， 与靶基因启动子区的SREBP反应元件(SRE)结合，启动下游基因的表达。SREBP蛋白的剪切成熟严格受细胞内留醇(胆固醇或氧化型留醇如25-羟胆固醇)水平的调控。细胞内甾醇水平过高时，SCAP与内质网上的Insig蛋白结合将SREBP前体滞留在ER，降低细胞脂质合成基因表达。反之，核内活性形式的SREBP增多，促进细胞脂质合成。已知哺乳动物细胞有三种不同形式的SREBP =SREBP-Ia, -Ic和SREBP-2 (Horton, J. D.等(2002) · SREBPs :activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver. J. Clin. Invest 109，1125-1131)，它们具有相同的剪切入核调控特征，其成熟过程均如上所述。三种亚型的区别在于它们靶基因不同， SREBP-la, -Ic主要调控脂肪酸合成途径的基因的表达，SREBP-2主要调控胆固醇合成途径的基因的表达以及低密度脂蛋白受体基因表达。肝脏特异性敲除SCAP或者SlP基因的小鼠，其SREBP剪切成熟过程受到抑制，进而表现为其脂质合成显著下调，血液胆固醇和甘油三酯水平明显降低。提示SERBP途径特异性抑制剂可作为一种潜在的降血脂物质 (Yang, J.等(2001). Decreased lipid synthesis in livers of mice with disrupted Site-lprotease gene.Proc.Natl. Acad. Sci. U. S. A 98,13607-13612 ；Matsuda, Μ.等 (2001). SREBP cleavage-activating protein (SCAP) is required for increased lipid synthesis in liver induced by cholesterol deprivation and insulin elevation. Genes Dev. 15，1206-1216)。L)(R是另一类受留醇调控的核受体因子，其内源性激动剂主要包括M，25_环氧胆固醇和 25-羟胆固醇(Repa, J. J.等(2000) · The role of orphan nuclear receptors in the regulation of cholesterol homeostasis. Annu. Rev. Cell Dev.Biol. 16,459—481)。它能够活化细胞内包括ABCA1，ABCG5/8及Cyp7al在内的参与胆固醇外排的基因的表达， 这一优点使其具有促进血液脂质水平下降的功能。因此，采用药理学配体活化L)(R能够有效降低血清胆固醇水平起到良好的抗动脉粥样硬化作用。然而另一方面，L)(R还具有激活 SREBP-Ic的作用，最终将导致脂肪肝引起的肝坏死及高甘油三酯血症(khultz，J.R.等 (2000). Role ofLXRs in control of lipogenesis. Genes Dev.14，2831—2838)。目前已知的细胞内源性SREBP抑制剂如24-羟胆固醇，25-羟胆固醇(25-HC)和 27-羟胆固醇，它们也是LXR的激动剂，这类小分子无法作为针对高血脂相关疾病的潜在药物组成。因此，需要寻找新的SERBP途径的特异性抑制剂，使其特异性抑制SERBP-1， SREBP-2活化，同时不激活L)(R信号通路。这将为高脂血症、动脉粥样硬化症和II型糖尿病等代谢性疾病的预防和治疗提供新的途径。
本发明的目的在于提供一种防治高脂血症、动脉粥样硬化症和II型糖尿病等代谢性疾病的化合物及其用途。在本发明的第一方面，提供一种具有如式I所示的母核结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗代谢性疾病的组合物中的用途本发明涉及一种防治高脂血症、动脉粥样硬化症和II型糖尿病等代谢性疾病的化合物及其用途。本发明首次揭示了一种新的SREBP途径的抑制剂，该抑制剂通过抑制SREBP途径而特异性抑制胆固醇、脂肪酸和甘油三酯等脂质合成，降低脂质水平，从而为肥胖症、动脉粥样硬化症和II型糖尿病等代谢性疾病的预防和治疗提供新的途径。