新的苯磺胺化合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物制作方法

G·拉维勒, T·迪比费, B·西默蒂埃, T·韦伯朗, S·西莫内, C·韦塞特－库尔蔡

2003年2月19日

2002年7月15日

2001年7月13日

瑟维尔实验室

A61P9/10GK1397547SQ0212416

磺胺 化合物 以及

1.式(I)化合物、其对映体和非对映异构体，以及其与药学可接受的酸或碱的加成盐 其中 G表示基团诸如 其中R1和R2独立地表示氢原子、或烷基、环烷基、可带有取代基的芳基、可带有取代基的芳烷基、环烷基、环烷基烷基、可带有取代基的杂芳基或可带有取代基的杂芳基烷基，或R1和R2与氮原子一起形成式 的有5-7个环原子的杂环烷基，其中Y表示氮原子、氧原子或CH2基，R6表示氢原子、或烷基、环烷基、环烷基烷基、可带有取代基的芳基、可带有取代基的芳烷基、可带有取代基的芳基羰基、可带有取代基的芳羰基烷基、可带有取代基的二芳基烷基、可带有取代基的二芳基链烯基、可带有取代基的杂芳基、可带有取代基的杂芳基烷基、可带有取代基的杂芳基羰基或可带有取代基的杂芳基羰基烷基， R3表示氢原子或烷基或可带有取代基的苯基， Ra表示羟基、烷氧基，可带有取代基的芳氧基、可带有取代基的芳烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、可带有取代基的芳氨基或可带有取代基的芳基烷基氨基， Rb和Rc可以相同或不同，分别表示氢原子、卤原子、烷基、烷氧基、羟基或三卤代烷基， m是0-1的整数(含0和1)， n和q是相同或不同的0-6的整数(含0和6)， p和r是相同或不同的1-6的整数(含1和6)，其中-术语“烷基”表示有1-6个碳原子的直链或支链，-术语“烷氧基”表示有1-6个碳原子的直链或支链烷基-氧基，-术语“三卤代烷基”表示有1-3个碳原子的碳链和1-3个相同或不同的卤原子，-术语“链烯基”表示有2-6个碳原子和1-3个双键的链，-术语“环烷基”表示饱和的有3-8个碳原子的环状基团，-术语“芳基”表示苯基或萘基，-术语“杂芳基”表示芳族单环基或双环基，其中至少一个环是芳基，有5-11个环原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子，-术语“二芳基烷基”和“二芳基链烯基”分别表示上文定义的烷基和烯基被两个相同或不同的上文定义的芳基取代，-在涉及苯基、芳基、芳烷基、芳基羰基、芳基羰基烷基、二芳基烷基、二芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂芳基羰基烷基、芳基氨基和芳基烷基氨基时所用的术语“带有取代基”表示所涉及的基团在芳基部分被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤原子和烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(可带有一个或两个烷基取代基)和基团C(O)Rd，Rd选自羟基、烷氧基和氨基，其中杂芳基和杂芳基烷基还可被氧代基在杂芳基的非芳香部分取代2.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体，以及其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中p为23.根据权利要求1或2的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体，以及其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中q为24.根据权利要求1-3任一项的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体，以及其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中R3表示氢原子5.根据权利要求1-4任一项的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体，以及其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中Ra表示羟基6.根据权利要求1-5任一项的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体，以及其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中取代基Rb表示卤原子7.根据权利要求1-6任一项的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体，以及其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中Rc表示氢原子8.根据权利要求1-7任一项的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体，以及其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中p和q分别是2，Ra表示羟基，R3和Rc分别表示氢原子，Rb表示卤原子，G表示氨基、二烷基氨基或芳基烷基氨基或下式的杂环烷基 其中Y表示氮原子、氧原子或CH2基，R6选自氢原子和可带有取代基的芳基和可带有取代基的杂芳基9.根据权利要求1-8的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体，以及其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中G表示二烷基氨基10.根据权利要求1-8任一项的的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体，以及其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中G表示取代的杂环烷基 其中● 表示有5或6个环原子的基团，诸如吡咯基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基，●在杂环烷基的碳或氮原子上取代的R6表示氢原子，任选被卤原子取代的苯基，有9个环原子、其中含有一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子且任选被卤原子取代的杂芳基11.根据权利要求1-8或10任一项的的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体，以及其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中可带有取代基的杂芳基表示可带有卤原子取代基的苯并异噁唑基或可带有卤原子取代基的苯并异噻唑基12.根据权利要求1-11任一项的的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体，以及其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中取代基G-(CH2)r-O-与苯基的2或4两个碳原子之一键接13.根据权利要求1-12任一项的的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体，以及其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中取代基 键接到苯基的5’碳原子上14.根据权利要求1-13任一项的的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体，以及其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中Rb键接到苯基的4”碳原子上15.根据权利要求1-9和12-14的式(I)化合物，其为3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[3-(二甲基氨基)-丙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸16.根据权利要求1-8、10和12-14的式(I)化合物，其为-3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(1-吡咯烷基)-乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸，-和3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(4-吗啉基)-乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸17.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于1) 当需要得到其中m＝0且n不是1的式(I)化合物时，使用式(II)化合物作为起始原料 其中R3定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，WO-L表示下式基团 其中W表示氢原子或苄基，p’和q’是0-3的整数，且n’+n”＝0-3的整数，条件是当n’为0时，n”为0、2或3，-将其催化还原，当W是苄基时，在脱苄基后催化还原，生成式(III)化合物 其中R3、n、p和q定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，-再在碱性介质中，与式G-(CH2)r-X卤化物缩合，其中X表示卤原子，得到式(IV)化合物 其中G、R3、n、p、q和r定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，-再通过在肼存在下分裂苯二酰亚氨基脱保护，得到相应的胺，然后与式 可带有取代基的苯磺酰卤反应，其中Rb和Rc定义如式(I)，X表示卤原子，得到式(I/a)化合物，为式(I)化合物的一种特定情况 其中G、Rb、Rc、R3、r、n、p和q定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，2)当需要得到其中m＝1或其中m＝0且n＝1的式(I)化合物时，使用式(II/a)化合物作为起始原料 其中R3定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，HO-L’表示式HO-(CH2)n-基团，q’和p’是0-3的整数且n是0-6的整数，-将其催化还原并卤化得到式(V)化合物 其中R3、n、p和q定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，X表示卤原子，该式(V)化合物-或者，当m＝1时，用式 化合物进行亲核进攻生成式(VI)化合物 其中符号G、R3、n、p、q和r定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，-使其通过在肼存在下分裂苯二酰亚氨基脱保护，得到相应的胺，然后与式 可带有取代基的苯磺酰卤反应，其中X表示卤原子，得到式(I/b)化合物，为式(I)化合物的一种特定情况 其中G、Rb、Rc、R3、r、n、p和q定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，-或者，当m＝0而n＝1时，与式 化合物反应生成式(VII)化合物 其中R3、p和q定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，-使其在碱性介质中与式G-(CH2)r-X卤化物缩合，其中X表示卤原子，得到式(VIII)化合物 其中G、R3、p、q和r定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，-使其通过在肼存在下分裂苯二酰亚氨基脱保护，得到相应的胺，然后与式 可带有取代基的苯磺酰卤反应，得到式(I/c)化合物，为式(I)化合物的一种特定情况 其中G、Rb、Rc、R3、p、q和r定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，化合物(I/a)、(I/b)或(I/c)可以根据分子中存在的反应性基团在酸性或碱性介质中进行酯官能团的水解，生成(I/d)化合物，为式(I)化合物的一种特定情况 其中G、Rb、Rc、R3、m、n、p、q和r定义如式(I)，(I/a)、(I/b)、(I/c)和(I/d)构成了式(I)化合物的的全体，并且-如果需要，可根据常规提纯技术提纯，-可根据常规分离技术分离成其立体异构体，-如果希望，与药学可接受的酸或碱一起转化为其加成盐在上述方法的路线中，在任何认为适当的位置，羧酸官能团可被酯化，或者酯官能团可被水解成相应的酸，根据合成的需要，其可再次转化为不同的酯18.药物组合物，其包括作为活性成分的至少一种根据权利要求1-16任一项的化合物，其单独存在或与一种或多种药学可接受的惰性无毒赋形剂或载体结合19.根据权利要求18的药物组合物，含有至少一种根据权利要求1-16的活性成分用于生产用作TXA2受体和5-HT受体拮抗剂的药物20.根据权利要求18的药物组合物，含有至少一种根据权利要求1-16的活性成分用于生产治疗治疗诸如心肌炎、心绞痛、脑血管意外伤害、雷诺氏病和哮喘和支气管痉挛以及偏头痛和静脉疾病等动脉栓塞心血管疾病的药物

本发明涉及新的苯磺胺化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物有苯磺酰胺链的化合物已经在涉及到其NO-生成特性和其血栓烷A2(TXA2)受体拮抗剂特性的申请EP864561中，以及在仅涉及到其TXA2受体拮抗剂特性的申请EP648741中，或在WO9506046中有所描述本发明的化合物有新的结构，赋予其TXA2受体拮抗剂和5HT2serotoninergic受体拮抗剂特性血小板凝集和血管痉挛在动脉栓塞心血管疾病的病原学和发展方面起重要的作用TXA2---花生四烯酸代谢物，和血清素(5HT)——一种神经递质——均为有力的血管收缩剂，能够导致或加强血小板激活，导致其凝集TXA2的血管收缩和促凝集作用通过称为TP受体的膜受体的中介起作用(Medicinal Research Reviews，1991，11，5，p.503)，而血清素通过5HT1或5HT2受体起作用(T.I.P.S.，1991，121，p.223)寻求找到阻断TXA2生成和/或活化的试剂的研究策略已经导致了对选择性TP受体拮抗剂、TXA2-合酶抑制剂或表现出这两种性质的混合试剂的开发(MedicinalResearch Reviews，ibid.，T.I.P.S.，1991，121，158)类似于TXA2，血清素通过刺激血小板和血管收缩而起作用，在动脉栓塞疾病中发现其活性增加对即阻碍导致血栓烷变得活跃的过程又阻碍导致血清素变得活跃的过程的化合物的构想对于临床极为有用这类产品的优点是提供更完全的保护以对抗血小板活化和对抗血管痉挛因此这类产品可用于治疗与提高的TXA2和5-HT活性相关的病症的治疗，特别是用于治疗动脉栓塞心血管疾病，诸如心肌炎、心绞痛、脑血管意外伤害、雷诺氏病和哮喘和支气管痉挛以及偏头痛和静脉疾病本发明涉及式(I)化合物、其对映体和非对映异构体，以及其与药学可接受的酸或碱的加成盐 其中 G表示基团诸如 其中R1和R2独立地表示氢原子、或烷基、环烷基、可带有取代基的芳基、可带有取代基的芳烷基、环烷基、环烷基烷基、可带有取代基的杂芳基或可带有取代基的杂芳基烷基，或R1和R2与氮原子一起形成式 的有5-7个环原子的杂环烷基，其中Y表示氮原子、氧原子或CH2基，R6表示氢原子、或烷基、环烷基、环烷基烷基、可带有取代基的芳基、可带有取代基的芳烷基、可带有取代基的芳基羰基、可带有取代基的芳羰基烷基、可带有取代基的二芳基烷基、可带有取代基的二芳基链烯基、可带有取代基的杂芳基、可带有取代基的杂芳基烷基、可带有取代基的杂芳基羰基或可带有取代基的杂芳基羰基烷基， R3表示氢原子或烷基或可带有取代基的苯基， Ra表示羟基、烷氧基，可带有取代基的芳氧基、可带有取代基的芳烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、可带有取代基的芳氨基或可带有取代基的芳基烷基氨基， Rb和Rc可以相同或不同，分别表示氢原子、卤原子、烷基、烷氧基、羟基或三卤代烷基， m是0-1的整数(含0和1)， n和q是相同或不同的0-6的整数(含0和6)， p和r是相同或不同的1-6的整数(含1和6)，其中-术语“烷基”表示有1-6个碳原子的直链或支链，-术语“烷氧基”表示有1-6个碳原子的直链或支链烷基-氧基，-术语“三卤代烷基”表示有1-3个碳原子的碳链和1-3个相同或不同的卤原子，-术语“链烯基”表示有2-6个碳原子和1-3个双键的链，-术语“环烷基”表示饱和的有3-8个碳原子的环状基团，-术语“芳基”表示苯基或萘基，-术语“杂芳基”表示芳族单环基或双环基，其中至少一个环是芳基，有5-11个环原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子，-术语“二芳基烷基”和“二芳基烯基”分别表示上文定义的烷基和烯基被两个相同或不同的上文定义的芳基取代，-在涉及苯基、芳基、芳烷基、芳基羰基、芳基羰基烷基、二芳基烷基、二芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂芳基羰基烷基、芳基氨基和芳基烷基氨基时所用的术语“带有取代基”表示所涉及的基团在芳基部分被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤原子和烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(可带有一个或两个烷基取代基)和基团C(O)Rd，Rd选自羟基、烷氧基和氨基，其中杂芳基和杂芳基烷基还可被氧代基在杂芳基的非芳香部分取代在药学可接受的酸中可提及盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等(不限于此)在药学可接受的碱可提及氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等(不限于此)优选本发明的化合物是那些其中同时或分别值p为2，q的值为2，取代基R3表示氢原子，取代基Ra表示羟基，取代基Rb表示卤原子和取代基Rc表示氢原子本发明特别有利的一个实施方案涉及式(I)化合物，其中p和q分别是2，Ra表示羟基，R3和Rc分别表示氢原子，Rb表示卤原子，G表示氨基、二烷基氨基或芳基烷基氨基或下式的杂环烷基 其中Y表示氮原子、氧原子或CH2基，R6选自氢原子和可带有取代基的芳基和可带有取代基的杂芳基在优选的式(I)化合物中，G表示二烷基氨基其它优选的式(I)化合物是那些其中G表示取代的杂环烷基 其中● 表示有5或6个环原子的基团，诸如吡咯基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基，●在杂环烷基的碳或氮原子上取代的R6表示氢原子，可带有卤原子取代基的苯基，有9个环原子、其中含有一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子且可带有卤原子取代基的杂芳基优选的是(I)化合物是那些其中可带有取代基的杂芳基表示可带有卤原子取代基的苯并异噁唑基或可带有卤原子取代基的苯并异噻唑基本发明有利地涉及式(I)化合物，其中，同时或分别地，取代基G-(CH2)r-O-与苯基的2或4两个碳原子之一结合，取代基 结合到苯基的5’碳原子上，Rb结合到苯基的4”原子上在本发明优选的化合物中，可述及-3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[3-(二甲基氨基)-丙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸，-3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(1-吡咯烷基)-乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸，-3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(4-吗啉基)-乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于1)当需要得到其中m＝0且n不是1的式(I)化合物时，使用式(II)化合物作为起始原料 其中R3定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，WO-L表示下式基团 其中W表示氢原子或苄基，p’和q’是0-3的整数，且n’+n”＝0-3的整数，条件是当n’为0时，n”为0、2或3，-将其催化还原，当W是苄基时，在脱苄基后，生成式(III)化合物 其中R3、n、p和q定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，-然后在碱性介质中，与式G-(CH2)r-X卤化物缩合，其中X表示卤原子，得到式(IV)化合物 其中G、R3、n、p、q和r定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，-再通过在肼存在下分裂苯二酰亚氨基脱保护，得到相应的胺，然后与式 可带有取代基的苯磺酰卤反应，其中Rb和Rc定义如式(I)，X表示卤原子，得到式(I/a)化合物，为式(I)化合物的一种特定情况 其中G、Rb、Rc、R3、r、n、p和q定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，2)当需要得到其中m＝1或其中m＝0且n＝1的式(I)化合物时，使用式(II/a)化合物作为起始原料 其中R3定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，HO-L’表示式HO-(CH2)n-基团，q’和p’是0-3的整数且n是0-6的整数，-将其催化还原并卤化得到式(V)化合物 其中R3、n、p和q定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，X表示卤原子，式(V)化合物-或者，当m＝1时，用式 化合物进行亲核进攻生成式(VI)化合物 其中G、R3、n、p、q和r定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，-通过在肼存在下分裂苯二酰亚氨基脱保护，得到相应的胺，然后与式 可带有取代基的苯磺酰卤反应，其中X表示卤原子，得到式(I/b)化合物，为式(I)化合物的一种特定情况 其中G、Rb、Rc、R3、r、n、p、q和r定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，-或者，当m＝0而n＝1时，与式 化合物反应生成式(VII)化合物 其中R3、p和q定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，-其在碱性介质中与式G-(CH2)r-X卤化物缩合，其中X表示卤原子，得到式(VIII)化合物 其中G、R3、p、q和r定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，-其通过在肼存在下分裂苯二酰亚氨基脱保护，得到相应的胺，然后与式 可带有取代基的苯磺酰卤反应，得到式(I/c)化合物，为式(I)化合物的一种特定情况 其中G、Rb、Rc、R3、p、q和r定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，化合物(I/a)、(I/b)或(I/c)可以根据分子中存在的反应性基团在酸性或碱性介质中进行酯官能团的水解，生成(I/d)化合物，为式(I)化合物的一种特定情况 其中G、Rb、Rc、R3、m、n、p、q和r定义如式(I)，(I/a)、(I/b)、(I/c)和(I/d)构成了式(I)化合物的的全体，并且-如果需要，可根据常规提纯技术提纯，-任选根据常规分离技术分离成其立体异构体，-如果希望，与药学可接受的酸或碱一起转化为其加成盐在上述方法的路线中，在任何认为适当的位置，羧酸官能团可被酯化，或者酯官能团可被水解成相应的酸，根据合成的需要，其可再次转化为不同的酯本发明还涉及药物组合物，其包括作为活性成分的至少一种式(I)化合物，其单独存在或与一种或多种药学可接受的惰性无毒赋形剂或载体结合在根据本发明的药物组合物中，可更特别地述及的有那些适于口服、非肠道或鼻内给药的片剂或糖衣丸，舌下含片，明胶胶囊，锭剂，栓剂，霜剂，软膏，皮肤凝胶等使用的剂量根据患者的年龄和体重、病症的性质和严重程度以及给药途径变化，给药途径可以是口服，鼻内、直肠内或非肠道给药通常，单位剂量范围是0.1mg-500mg，每24小时分1-3次给药治疗下述实施例详细说明本发明而不对其以任何方式进行限制所述化合物的结构已经用常规的光谱学和光谱测定技术确定使用的起始原料是已知产品或根据已知方法制备的产品制备例A(2E)-3-{3-[(E)-2-(1，3-二.氧代-1，3-二.氢-2H-异吲哚-2-基)乙烯基]-5-[(E)-2-(2-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸叔丁酯步骤a3，5-二溴苯甲醛在-80℃向在1.8升乙醚中的0.222mol 1，3，5-三溴苯滴入0.222mol在己烷中的正丁基锂反应混合物在-80℃搅拌1小时缓慢加入在50ml乙醚中的0.222mol N，N-二甲基甲酰胺温度保持在-80℃1小时，然后升至室温搅拌一夜加入450ml 1N盐酸反应混合物用醚萃取收集有机相并用硫酸镁干燥过滤并蒸发除去溶剂后，在二氧化硅柱上用层析提纯粗产物(洗脱液环己烷/乙酸乙酯95/5)步骤b2-[(E)-2-(3，5-二溴苯基)乙烯基]苯酚在+5℃向在1.2升THF中的0.237mol(2-羟基苄基)(三苯基)溴化鏻加入0.474mol在己烷中的正丁基锂反应混合物保持在+5℃1小时，然后滴加溶于360mlTHF的0.21mol上述步骤得到的化合物反应混合物缓慢升至室温，然后水解，用乙醚萃取收集有机层并用硫酸镁干燥过滤并蒸发除去溶剂后，在二氧化硅柱上用层析提纯粗产物(洗脱液环己烷/乙酸乙酯95/5)步骤c3-溴-5-[(E)-2-(2-羟基苯基)乙烯基]苯甲醛在-80℃向在3升乙醚中的0.172mol上述步骤得到的化合物加入0.378mol在己烷中的正丁基锂反应混合物在-80℃保持1小时，然后缓慢加入在100ml乙醚中的0.172mol N，N-二甲基甲酰胺反应混合物在该温度保持保持1小时，然后升至+10℃，用1N盐酸水溶液水解混合物用乙醚萃取，收集有机相并用硫酸镁干燥过滤并蒸发除去溶剂后，在二氧化硅柱上用层析提纯粗产物(洗脱液环己烷/乙酸乙酯90/10)步骤d(2E)-3-{3-溴-5-[(E)-2-(2-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸叔丁酯向在2升甲苯中的0.15mol上述步骤得到的化合物加入0.3mol(三苯基膦亚基)乙酸叔丁酯反应混合物回流加热2小时蒸发除去溶剂，在二氧化硅柱上用层析提纯粗产物(洗脱液环己烷/乙酸乙酯85/15)步骤e(2E)-3-{3-[(E)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙烯基]-5-[(E)-2-(2-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸叔丁酯向2.5升N，N-二甲基甲酰胺和10ml水中连续加入0.1607mol上述步骤得到的化合物、0.016mol乙酸钯、0.032mol三(2-甲基苯基)膦、0.402mol二异丙基胺和0.1607mol乙烯基邻苯二甲酰亚胺反应混合物回流加热3小时，然后降至室温水解后，用稀盐酸溶液调节到pH4，然后用二氯甲烷萃取收集有机相并用硫酸镁干燥过滤并蒸发除去溶剂后，在二氧化硅柱上用层析提纯粗产物(洗脱液环己烷/乙酸乙酯70/30)制备例B(2E)-3-{3-[(E)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙烯基]-5-[(羟基甲基)苯基]-2-丙烯酸叔丁酯步骤a3，5-二溴苯甲醛根据与制备例A步骤a中所述相同的方法得到产物步骤b(3，5-二溴苯基)甲醇向650ml甲醇和200mlTHF中的0.3mol上述步骤得到的化合物分批加入0.506mol硼氢化钠，同时保持温度为+30℃搅拌4小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液300ml蒸发除去溶剂滤出得到的固体，用水洗涤，干燥步骤c3-溴-5-(羟基甲基)苯甲醛在-80℃向在2.3升乙醚中的0.285mol上述步骤得到的化合物加入0.628mol正丁基锂反应混合物在该温度保持4小时30分钟在-80℃加入溶于100ml乙醚中的22mlDMF混合物在-80℃保持1小时，然后温度返回到+10℃加入1N盐酸溶液直至达到酸性pH倾析混合物，用乙醚萃取，用硫酸镁干燥在二氧化硅柱上用层析提纯粗产物(洗脱液环己烷/乙酸乙酯80/20)步骤d(2E)-3-[3-溴-5-(羟基甲基)苯基]-2-丙烯酸叔丁酯向在1.65升甲苯中的0.175mol上述步骤得到的化合物加入0.35mol(三苯基膦亚基)乙酸叔丁酯反应混合物回流加热3小时蒸发除去溶剂将粗产物溶于异丙醚，回流加热1小时缓慢冷却后，滤除沉淀蒸发滤液，在二氧化硅柱上用层析提纯粗产物(洗脱液环己烷/乙酸乙酯85/15)步骤e(2E)-3-[3-[(E)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙烯基]-5-(羟基甲基)苯基]-2-丙烯酸叔丁酯制备方法与制备例A步骤e所用的相同制备例C(2E)-3-{3-[(2E)-3-[2-(苄氧基)苯基]-2-丙烯基]-5-[(E)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸叔丁酯步骤a(3，5-二溴苄基)(三苯基)溴化鏻向在800ml乙腈中的0.20mol制备例A步骤a得到的化合物加入0.20mol三苯基膦氢溴化物混合物回流加热24小时，然后冷却随后蒸发除去溶剂，滤出沉淀并随后干燥步骤b[2-(苄氧基)苯基]乙醛向500ml四氢呋喃中的0.08mol[2-(2-苄氧基)苯基]乙醇加入0.104mol羟基-1-氧代-苯并[d][1，2]iodoxol-3-酮反应混合物回流加热2小时，然后冷却滤除沉淀，蒸发滤液步骤c1-{(2E)-3-[2-(苄氧基)苯基]-2-丙烯基}-3，5-二溴苯向在800ml四氢呋喃中的0.13mol步骤a得到的化合物加入0.13mol叔丁醇钾反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入0.066mol上一步骤得到的化合物搅拌12小时后，加入150ml水，然后用二氯甲烷进行萃取收集有机相并用硫酸镁干燥在二氧化硅柱上用层析提纯产物(洗脱液环己烷/二氯甲烷80/20)步骤d(2E)-3-(3-{(2E)-3-[2-(苄氧基)苯基]-2-丙烯基}-5-(溴苯基)-2-丙烯酸叔丁酯方法与制备例A步骤c和d所用的相同步骤e(2E)-3-{3-[(2E)-3-[2-(苄氧基)苯基]-2-丙烯基]-5-[(E)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸叔丁酯制备方法与制备例A步骤e所用的相同实施例13-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸步骤a3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯向溶于720ml乙醇的0.048mol制备例A步骤e得到的化合物加入5mmol氯化三(三苯基膦)铑反应混合物在+50℃加热3天直到氢气压力为6atm反回到室温后，蒸除溶剂，在二氧化硅柱上用层析提纯粗产物(洗脱液环己烷/乙酸乙酯80/20)步骤b3-{3-(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯将溶于100ml甲苯中的0.01mol上述步骤得到的化合物缓慢加入到预先用戊烷洗涤、悬浮在100ml甲苯中的0.01mol氢化钠中反应混合物回流加热30分钟，然后缓慢加入溶于40ml甲苯中的0.013mol 2-氯-N，N-二甲基乙胺保持回流7小时返回到室温后，水解反应混合物，然后用乙醚萃取收集有机相，用1N氢氧化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥步骤c3-[3-(2-氨基乙基)-5-(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯向在27ml甲醇和4.5ml水中的0.01mol上述步骤得到的化合物加入0.0115mol肼一水合物混合物回流加热2小时30分钟，然后冷却加入91ml 1N碳酸钾溶液和75ml二氯甲烷后，进行倾析，用二氯甲烷萃取，蒸除溶剂在二氧化硅柱上用层析提纯粗产物(洗脱液二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵95/5/0.5)步骤d3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯向在50ml二氯甲烷中的0.005mol上述步骤得到的化合物加入0.005mol三乙胺反应混合物冷却到+5℃加入0.005mol 4-氯苯磺酰氯反应混合物恢复至室温，然后在水解前搅拌45分钟用二氯甲烷萃取并用硫酸镁干燥后，蒸除溶剂粗产物无需进一步提纯用于下一步骤步骤e3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸0.004mol上述步骤得到的化合物溶于25ml三氟乙酸中反应混合物搅拌30分钟，然后蒸除三氟乙酸粗产物置于2N氢氧化钠溶液中用乙醚萃取后，用乙酸酸化水相直至得到pH4-5用乙酸乙酯萃取产物收集有机相并用硫酸镁干燥蒸除溶剂元素微量分析C H NS％实验62.306.315.015.73％计算61.926.434.855.38实施例23-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸步骤a3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯实验方法与实施例1步骤a的相同步骤b3-{3-(2-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}乙基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯实验方法与实施例1步骤b的相同，用N-(3-氯丙基)-N，N-二甲基胺代替2-氯-N，N-二甲基乙胺步骤c3-[3-(2-氨基乙基)-5-(2-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯用于得到产物的实验条件与实施例1步骤c中所用的相同步骤d3-(3-(2-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}乙基)-5-{2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}苯基)丙酸叔丁酯用于得到产物的实验条件与实施例1步骤d中所用的相同步骤e3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸0.004mol上述步骤得到的化合物溶于25ml三氟乙酸中反应混合物搅拌30分钟，然后蒸除三氟乙酸将粗产物溶于2N氢氧化钠溶液中用乙醚萃取后，用乙酸酸化水相直至得到pH4-5沉淀、过滤并用水洗涤以及最后干燥提纯产物元素微量分析C H Cl N S％实验62.876.516.19 4.895.59％计算62.766.586.30 4.815.51实施例33-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸步骤a3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯实验方法与实施例1步骤a的相同步骤b3-[3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(2-{2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯根据实施例1步骤b所述的方法，用1-(2-氯乙基)吡咯烷代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到预期产物步骤c3-[3-(2-氨基乙基)-5-(2-{2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯用于得到产物的实验条件与实施例1步骤c中所用的相同步骤d3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯用于得到产物的实验条件与实施例1步骤d中所用的相同步骤e3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸0.004mol上述步骤得到的化合物溶于25ml三氟乙酸中反应混合物搅拌30分钟，然后蒸除三氟乙酸将粗产物溶于2N氢氧化钠溶液中用乙醚萃取后，用乙酸酸化水相直至得到pH4-5产物用乙酸乙酯萃取收集有机相并用硫酸镁干燥蒸除溶剂在二氧化硅柱上用层析提纯产物(洗脱液二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90/10/1)元素微量分析C H Cl N S％实验63.636.376.064.795.48％计算63.306.476.304.835.23实施例43-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸步骤a3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯实验方法与实施例1步骤a的相同步骤b3-[3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(2-{2-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯根据实施例1步骤b所述的方法，用4-(2-氯乙基)吗啉代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到预期产物步骤c3-[3-(2-氨基乙基)-5-(2-{2-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯用于得到产物的实验条件与实施例1步骤c中所用的相同步骤d3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯用于得到产物的实验条件与实施例1步骤d中所用的相同步骤e3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸根据实施例1步骤e中所述的相同方法得到预期产物元素微量分析C H Cl N S％实验61.946.205.904.665.33％计算61.826.266.214.705.10实施例53-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸步骤a3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(4-羟基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯实验方法与实施例1步骤a的相同，在制备A步骤b中用(4-羟基苄基)(三苯基)溴化鏻代替(2-羟基苄基)(三苯基)溴化鏻作为费悌锡(Wittig)试剂步骤b3-{3-(2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯根据实施例1步骤b所述的方法得到预期产物步骤c3-[3-(2-氨基乙基)-5-(2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯用于得到产物的实验条件与实施例1步骤c中所用的相同步骤d3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯用于得到产物的实验条件与实施例1步骤d中所用的相同步骤e3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸根据实施例1步骤e中所述的相同方法得到预期产物，在二氧化硅柱上用层析提纯(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90/10/1)元素微量分析C HCl NS％实验62.306.316.345.015.73％计算62.026.146.085.035.36实施例63-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸步骤a3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯实验方法与实施例1步骤a的相同步骤b3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-{2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯根据实施例1步骤b所述的方法，用1-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到预期产物步骤c3-{3-(2-氨基乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯用于得到产物的实验条件与实施例1步骤c中所用的相同步骤d3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯用于得到产物的实验条件与实施例1步骤d中所用的相同步骤e3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸根据实施例3步骤e中所述的相同方法得到预期产物，在二氧化硅柱上用层析提纯(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵97/3/0.3)元素微量分析C HCl N S％实验64.015.955.116.054.62％计算63.586.175.425.954.31实施例73-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{3-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸步骤a3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯实验方法与实施例1步骤a的相同步骤b3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-{3-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯根据实施例1步骤b所述的方法，用1-(3-氯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到预期产物步骤c3-{3-(2-氨基乙基)-5-[2-(2-{3-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯用于得到产物的实验条件与实施例1步骤c中所用的相同步骤d3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{3-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯用于得到产物的实验条件与实施例1步骤d中所用的相同步骤e3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{3-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸根据实施例1步骤e中所述的相同方法得到预期产物元素微量分析C HCl N S％实验64.446.125.015.934.53％计算63.496.005.095.844.13实施例83-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[4-(二甲基氨基)丁氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸步骤a3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯实验方法与实施例1步骤a的相同步骤b3-{3-(2-{2-[4-(二甲基氨基)丁氧基]苯基}乙基-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基)丙酸叔丁酯根据实施例1步骤b所述的方法，用N-(4-氯丁基)-N，N-二甲基胺代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到预期产物步骤c3-[3-(2-氨基乙基)-5-(2-{2-[4-(二甲基氨基)丁氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯用于得到产物的实验条件与实施例1步骤c中所用的相同步骤d3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[4-(二甲基氨基)丁氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯用于得到产物的实验条件与实施例1步骤d中所用的相同步骤e3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[4-(二甲基氨基)丁氧基]苯基]乙基]苯基}丙酸除了在二氧化硅柱上用层析提纯的洗脱液之外(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵97/3/0.3)，根据实施例3步骤e中所述的相同方法得到预期产物元素微量分析C H Cl N S％实验63.416.696.044.775.46％计算63.386.966.124.745.21实施例93-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸步骤a3-(3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯实验方法与实施例1步骤a的相同步骤b3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯根据实施例1步骤b所述的方法，用3-[1-(2-氯乙基)-4-哌啶基]-6-氟-1，2-苯并异噁唑代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到预期产物步骤c3-{3-(2-氨基乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯用于得到产物的实验条件与实施例1步骤c中所用的相同步骤d3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯用于得到产物的实验条件与实施例1步骤d中所用的相同步骤e3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸0.004mol上述步骤得到的化合物溶于25ml三氟乙酸中反应混合物搅拌30分钟，然后蒸除三氟乙酸将粗产物溶于2N氢氧化钠溶液中用乙醚萃取后，用乙酸酸化水相直至得到pH4-5粗产物用乙酸乙酯萃取收集有机相并用硫酸镁干燥蒸除溶剂在二氧化硅柱上用层析提纯粗产物(洗脱液二氯甲烷/甲醇95/5)元素微量分析C HCl NS％实验63.795.634.835.724.37％计算63.745.825.045.664.01实施例103-[3-[2-(2-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙氧基)苯基]乙基]-5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)苯基}丙酸盐酸盐步骤a3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯实验方法与实施例1步骤a的相同步骤b3-{3-[2-(2-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙氧基}苯基)乙基]-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯根据实施例1步骤b所述的方法，用3-[4-(2-氯乙基)-4-哌嗪基]-1，2-苯并异噻唑代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到预期产物步骤c3-{3-(2-氨基乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯用于得到产物的实验条件与实施例1步骤c中所用的相同步骤d3-[3-[2-(2-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙氧基)苯基]乙基]-5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)苯基}丙酸叔丁酯用于得到产物的实验条件与实施例1步骤d中所用的相同步骤e3-[3-[2-(2-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙氧基)苯基}乙基]-5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]丙酸盐酸盐0.004mol上述步骤得到的化合物溶于25ml三氟乙酸中反应混合物搅拌30分钟，然后蒸除三氟乙酸将粗产物溶于2N氢氧化钠溶液中用乙醚萃取后，用乙酸酸化水相直至得到pH4-5滤出预期产物，用水洗涤，然后置于二氯甲烷中加入1当量在乙醚中的1N盐酸溶液后，滤出沉淀的产物元素微量分析C HCl N S％实验59.295.504.617.288.33％计算59.065.574.707.137.97实施例113-{3-(2-([(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸步骤a3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯实验方法与实施例1步骤a的相同步骤b3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯根据实施例1步骤b所述的方法，用3-[1-(2-氯乙基)-4-哌啶基]-6-氟-1，2-苯并异噻唑代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到预期产物步骤c3-{3-(2-氨基乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯用于得到产物的实验条件与实施例1步骤c中所用的相同步骤d3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯用于得到产物的实验条件与实施例1步骤d中所用的相同步骤e3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸0.004mol上述步骤得到的化合物溶于25ml三氟乙酸中反应混合物搅拌30分钟，然后蒸除三氟乙酸粗产物置于2N氢氧化钠溶液中用乙醚萃取后，用乙酸酸化水相直至得到pH4-5粗产物通过沉淀，然后在过滤后用醚洗涤纯化在二氧化硅柱上用层析提纯预期产物(洗脱液二氯甲烷/甲醇97/3)元素微量分析C H Cl N S％实验62.435.514.725.608.55％计算62.195.604.865.588.08实施例123-[3-[2-(2-{3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]-5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]丙酸盐酸盐步骤a3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯实验方法与实施例1步骤a的相同步骤b3-{3-[2-(2-{3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯根据实施例1步骤b所述的方法，用3-[4-(3-氯丙基)-1-哌嗪基]-1，2-苯并异噻唑代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到预期产物步骤c3-{3-(2-氨基乙基)-5-[2-(2-{3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯用于得到产物的实验条件与实施例1步骤c中所用的相同步骤d3-[3-[2-(2-{3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]-5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)苯基}丙酸叔丁酯用于得到产物的实验条件与实施例1步骤d中所用的相同步骤e3-[3-[2-(2-{3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]-5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]丙酸盐酸盐0.004mol上述步骤得到的化合物溶于25ml三氟乙酸中反应混合物搅拌30分钟，然后蒸除三氟乙酸粗产物置于2N氢氧化钠溶液中用乙醚萃取后，用乙酸酸化水相直至得到pH4-5沉淀提纯粗产物，然后在过滤后用醚洗涤在二氧化硅柱上用层析提纯预期产物(洗脱液二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵95/5/0.5)将预期产物置于二氯甲烷中加入1当量1N盐酸在醚中的溶液，滤出沉淀的产物元素微量分析C HCl N S％实验59.765.669.057.158.18％计算59.765.679.056.977.54实施例133-{3-(2-{[4-(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸步骤a3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯实验方法与实施例1步骤a的相同步骤b3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯根据实施例1步骤b所述的方法，用3-[1-(3-氯丙基)-4-哌啶基]-6-氟-1，2-苯并异噁唑代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到预期产物步骤c3-{3-(2-氨基乙基)-5-[2-(2-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯用于得到产物的实验条件与实施例1步骤c中所用的相同步骤d3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯用于得到产物的实验条件与实施例1步骤d中所用的相同步骤e3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸除了在二氧化硅柱上用层析提纯的洗脱液之外(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵95/5/0.5)，根据实施例8步骤e中所述的相同方法得到预期产物元素微量分析C HCl N S％实验64.205.794.745.624.28％计算63.895.954.415.464.12实施例143-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯氧基}甲基)苯基]丙酸步骤a3-[3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(羟基甲基)苯基]丙酸叔丁酯制备例B步骤e的产物在与实施例1步骤a相同的实验条件下进行催化氢化步骤b3-{3-(溴甲基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯向溶于320ml二氯甲烷中的0.052mol上述步骤得到的化合物加入0.063mol三苯基膦，然后缓慢加入0.063mol四溴化碳在85ml二氯甲烷中的溶液，同时保持温度低于30℃混合物搅拌15小时，然后浓缩至干用层析提纯产物(洗脱液环己烷/乙酸乙酯80/20)步骤c3-{3-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯氧基}甲基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯在15ml甲苯中悬浮的0.0083mol 4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯酚加入到预先用戊烷洗涤在90ml甲苯中的0.0196mol氢化钠混合物回流加热1小时，然后引入溶于90ml甲苯中的0.0064mol上述步骤得到的化合物保持回流4小时加入水并用乙醚萃取后，有机相用1N氢氧化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥过滤后，粗产物无需进一步提纯即可使用步骤d3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯氧基}甲基)苯基]丙酸用上述合成的产物作为原料，胺的去保护、苯磺酰氯的加成和最后酯的水解所用的实验条件分别与实施例1步骤c、步骤d和最后的步骤e相同元素微量分析C HCl N S％实验59.945.936.324.995.71％计算59.956.046.944.975.43实施例153-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-({2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯氧基}甲基)苯基]丙酸步骤a3-[3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(羟基甲基)苯基]丙酸叔丁酯实验方法与实施例14步骤a相同步骤b3-{3-(溴甲基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯实验方法与实施例14步骤b相同步骤c3-{3-({2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯氧基}甲基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯根据实施例14步骤c所述的方法，用2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯酚代替4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯酚，得到预期产物步骤d3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-({2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯氧基}甲基)苯基]丙酸实验方法与实施例14步骤d相同元素微量分析C H Cl N S％实验59.945.936.324.995.71％计算60.346.166.774.915.31实施例163-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-({2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯氧基}甲基)苯基]丙酸步骤a3-[3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(羟基甲基)苯基]丙酸叔丁酯实验方法与实施例14步骤a相同步骤b3-{3-(溴甲基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯实验方法与实施例14步骤b相同步骤c3-{3-({2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯氧基}甲基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯根据实施例14步骤c所述的方法，用2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯酚代替4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯酚，得到预期产物步骤d3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-({2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯氧基}甲基)苯基]丙酸实验方法与实施例14步骤d相同元素微量分析C HCl N S％实验60.566.136.164.875.58％计算61.576.596.094.625.52实施例173-(3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}苯基)丙酸盐酸盐步骤a3-{3-(溴甲基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯实验方法与实施例14步骤b相同步骤b3-{3-[2-(苄氧基)苄基]-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯向溶于130ml 80/50甲苯/乙醇混合物中的0.017mol上述步骤得到的化合物中连续加入0.017mol 2-苄氧基苯基硼酸、34ml 2M Na2CO3溶液和0.85mol四(三苯基膦)钯反应混合物回流加热3小时30分钟，然后冷却加入水和甲苯后，倾析混合物，用甲苯萃取3次有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，然后用硫酸镁干燥蒸发除去溶剂后，粗产物无需进一步提纯即可使用步骤c3-[3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(2-羟基苄基)苯基]丙酸叔丁酯向在90ml 50/40乙醇/THF混合物中的0.0125mol上述步骤得到的化合物中加入1.4g-二氢氧化钯混合物在氢气存在下在室温放置2小时过滤混合物，蒸除溶剂产物无需进-步提纯即可使用步骤d3-{3-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯实验方法与实施例2步骤b相同步骤e3-(3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}苯基)丙酸盐酸盐胺的去保护、苯磺酰氯的加成和最后酯的水解所用的实验条件分别与实施例1步骤c、步骤d和最后的步骤e相同元素微量分析C HCl N S％实验60.326.219.214.855.55％计算59.316.348.884.575.61实施例183-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(3-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}丙基)苯基]丙酸步骤a3-{3-{3-[2-(苄氧基)苯基]丙基}-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯实验方法与实施例1步骤a相同，用制备例C步骤e的化合物作为原料代替制备例A步骤e的化合物步骤b3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[3-(2-羟基苯基)丙基]苯基}丙酸叔丁酯向溶于80ml乙醇中的8.40mmol上述步骤得到的化合物加入10％氢氧化钯混合物氢化2.5小时，蒸除溶剂步骤c3-{3-(3-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}丙基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯实验方法与实施例2步骤b相同，用上述步骤制备的化合物作为原料步骤d3-[3-(2-氨基乙基)-5-(3-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}丙基)苯基]丙酸叔丁酯实验方法与实施例1步骤c相同，用上述步骤制备的化合物作为原料步骤e3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(3-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}丙基)苯基]丙酸胺的去保护、苯磺酰氯的加成和最后酯的水解所用的实验条件分别与实施例1步骤c、步骤d和最后的步骤e相同元素微量分析C HCl N S％实验63.416.696.04 4.775.46％计算62.936.696.60 4.705.35药理学研究实施例A在人体中血小板的凝集从志愿者获得静脉血，这些志愿者在实验前至少14天没有服用过阿司匹林血液通过柠檬酸钠(0.109M)(1体积柠檬酸盐用于9体积血液)在200g离心分离(20℃)10分钟得到富含血小板的血浆(PRP)血小板数平均为250000PL/mm3PRP在室温储存直至试验，在取出后2小时内使用TXA2激动剂U46619在1μM的浓度使用，5-羟基色胺在10μM的浓度使用，后者存在0.3μM二磷酸腺苷和1μM肾上腺素本发明的化合物抑制TXA2激动剂导致的和5-羟基色胺产生的血小板凝集例如，在两个实验中，实施例2的化合物的IC50值分别为3.3μM和0.96μM数值表明本发明的化合物是有力的血小板抗凝剂，其在TXA2和血清素两个激活路线上以均衡的方式作用