专利名称:单硝酸异山梨酯的新用途的制作方法受精卵着床成功的关键之一是子宫内膜容受性(uterine rec印tivity)状态与受精卵发育同步。子宫内膜容受性是子宫内膜接受胚胎着床的一种综合状态,包括子宫内膜厚度、腺体及间质的发育状态,以及子宫内膜的血供状态。据美国统计临床上接受IVF-ET治疗的病例中有15%的患者是因子宫内膜发育不良、容受性欠佳引起,中国因计划生育政策,大量育龄期妇女多次进行人流术,子宫内膜受到不同程度的破坏,故中国因子宫内膜发育不良、容受性欠佳出现不孕的比例将高于美国 (该比例因国家的计划生育政策,目前无法获取准确数据)。子宫内膜发育不良、容受性欠佳的原因是很多的,但主要的直接原因是雌激素水平过低、子宫内膜受损和子宫局部微循环障碍,据美国接受IVF-ET治疗的病例分析,部分患者即使补充足够的外源性雌激素后, 仍不能让胚胎有效着床,对于这部分患者在改善子宫局部微循环后,其胚胎有效着床率大幅提升,但患者同时出现血压下降和头痛的副作用,因此在改善子宫微循环方面,如能找到疗效好副作用低的治疗手段,将能极大的促进子宫内膜的改善,为大量不孕患者带来福音。单硝酸异山梨酯的理化性质和药理机制单硝酸异山梨酯简称IS-5-MN(ISMN), 化学名称为1,4 :3,6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝酸酯,分子式为C6H9NO6,分子量为191. 14, 为白色针状结晶或结晶性粉末,无臭,在甲醇或丙酮中易溶,在氯仿或水中溶解,在己烷中几乎不溶。溶点为89 93°C。其结构式如下ISMN为NO的直接供体,系一种直接血管扩张剂,无肝脏首过效应,口服或静脉给药并进入人体后主要分布在心、脑、肾等部位,其改善心脏微循环的功效已得到临床的广泛认同,且无生殖毒性,但人体口服或静脉使用后,会出现血压下降和头疼的副作用。目前尚未见将单硝酸异山梨酯用于增加子宫内膜厚度、促进子宫腺体和间质发育,以致提高子宫内膜容受性的相关报道。
本发明所解决的技术问题是提供单硝酸异山梨酯的新用途,具体地,为单硝酸异山梨酯在制备用于促进子宫内膜发育的药物中的用途。促进子宫内膜发育具体是通过修复和改善子宫内膜以增加子宫内膜厚度,或通过促进子宫腺体发育,或通过促进子宫间质发育实现的。应用新用途可用于制备治疗人流术后子宫内膜的修复、或治疗因子宫内膜发育不良、容受性欠佳导致不孕的药物。为适应上述四种新用途所制备的药物为阴道局部给药制剂。它是以有效量的单硝酸异山梨酯为活性成分,加入药学上可接受的辅料制备而得的制剂;应用上述新用途时,人体的每日使用剂量约为5 320mg/人。采用单硝酸异山梨酯阴道局部给药方式,通过药物在局部缓慢释放和吸收,以达到扩张子宫局部血管的目的,增强子宫内膜局部组织的供血供养,从而起到促进子宫内膜修复和改善、促进子宫腺体发育、促进子宫间质发育的治疗作用,进而提高子宫内膜容受性;同时还可帮助人流术后子宫内膜的修复,促进因子宫内膜发育不良、容受性欠佳的不孕妇女提高妊娠机会;而且在应用过程中仅出现血压轻微下降或不引起血压下降。单硝酸异山梨酯用于上述新用途的药理机制为将ISMN制作成栓剂后,经阴道给药的过程中,因基质的缓释作用使得ISMN缓慢释放,在阴道局部浓度相对较低,加之大鼠采用仰卧体位(与人体使用时的体位一致),使得低浓度ISMN浓聚在子宫颈部位,致使ISMN全部或大部分被子宫血管吸收和耗用,有效避免了 ISMN被阴静脉丛吸收并流入外周血管;同时因栓剂释放后的ISMN浓聚在子宫颈部位,使得ISMN能较大部分穿越子宫颈,进入子宫腔,直接作用于子宫内膜的血管,上述机制共同促进了子宫局部血管扩张,充分保障了子宫内膜的供血供氧,加之局部血管扩张后,雌激素相对浓聚,促进了子宫内膜、腺体和间质的发育,从而提高了子宫内膜的容受性。由于ISMN经阴道给药后,大部分被子宫局部血管耗用,外周血液中 ISMN含量较低,避免了 ISMN对全身血管的扩张作用,故与ISMN灌胃给药相比,无或有轻微血压下降的影响。本发明属于医药领域,具体涉及单硝酸异山梨酯的新用途,以及适应该新用途所对应的新剂型;具体地,为单硝酸异山梨酯在制备用于促进子宫内膜发育的药物中的用途。促进子宫内膜发育具体是通过修复和改善子宫内膜以增加子宫内膜厚度,或通过促进子宫腺体发育,或通过促进子宫间质发育实现的。为适应上述四种新用途所制备的药物为阴道局部给药制剂,即是以有效量的单硝酸异山梨酯为活性成分,加入药学上可接受的辅料制备而得的制剂。单硝酸异山梨酯经阴道给药后不仅能起到促进子内膜织发育、提高子宫内膜容受性的良好药效,同时能有效避免单硝酸异山梨酯血压下降的副作用,为临床应用提供了一种新的选择。
单硝酸异山梨酯的新用途制作方法
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