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4-异丙苯基山梨醇化合物作为sglt1抑制剂制作方法

  • 专利名称
    4-异丙苯基山梨醇化合物作为sglt1抑制剂制作方法
  • 发明者
    大井隆宏, 小桥阳平, 岩田由纪, 川部宪一, 柿沼浩行, 盐泽史康, 长南具通
  • 公开日
    2012年4月11日
  • 申请日期
    2010年2月23日
  • 优先权日
    2009年2月23日
  • 申请人
    大正制药株式会社
  • 文档编号
    A61K31/351GK102414191SQ20108001778
  • 关键字
  • 权利要求
    1.下式(I)表示的4-异丙苯基山梨醇化合物或其药学可接受的盐 [化1]2.选自以下结构式的4-异丙苯基山梨醇化合物或其药学可接受的盐 [化2]3.选自以下结构式的4-异丙苯基山梨醇化合物或其药学可接受的盐 [化3]4.一种药物制剂,其含有如权利要求1-3任一项的4-异丙苯基山梨醇化合物或其药学可接受的盐作为活性成分5.一种钠离子依赖的葡糖转运蛋白1 (SGLTl)活性的抑制剂,其含有如权利要求1-3 任一项的4-异丙苯基山梨醇化合物或其药学可接受的盐作为活性成分6.一种改善餐后高血糖的药剂,其含有如权利要求1-3任一项的4-异丙苯基山梨醇化合物或其药学可接受的盐作为活性成分7.一种糖尿病预防或治疗药剂,其含有如权利要求1-3任一项的4-异丙苯基山梨醇化合物或其药学可接受的盐作为活性成分
  • 技术领域
    本发明涉及4-异丙苯基山梨醇化合物,其具有涉及葡萄糖和半乳糖在小肠的吸收的钠离子依赖的葡糖转运蛋白1 (为方便起见,以下简称为“SGLT1”)的特异抑制活性
  • 背景技术
  • 专利详情
  • 全文pdf
  • 权力要求
  • 说明书
  • 法律状态
专利名称:4-异丙苯基山梨醇化合物作为sglt1抑制剂的制作方法血糖水平常用于代谢征候的生物标记,且如果人们的空腹血糖水平超过126 mg/ dL,就会被诊断为患有糖尿病。此外,即使空腹血糖水平在正常范围内,一些人餐后2小时的血糖水平会高达140-200 mg/dL,并被诊断为葡萄糖耐量降低(或餐后高血糖)。最新的流行病学研究报导葡萄糖耐量降低会增加心血管疾病的风险(参见NPL 1和NPL 2)。进一步地,有报导说运动疗法和/或药物疗法不仅抑制葡萄糖耐量降低向II型糖尿病的发展, 而且显著抑制高血压的发病(参见NPL 3)。如前所述,餐后高血糖的抑制对于抑制糖尿病和/或代谢综合症的发病是很重要的,并且会相应增加对控制餐后高血糖药物的需要。作为改善餐后高血糖的药剂,α -葡萄糖苷酶抑制剂被广泛应用,其可以抑制糖水解酶,并因此延缓了糖从小肠的吸收。除了这些药剂以外,还研究了用于改善餐后高血糖的具有新机制的其它药剂。在哺乳动物小肠上皮组织上,钠离子依赖的葡糖转运蛋白I(SGLTl)被高频率地表达。已知SGLTl依赖于钠发挥作用,并且小肠的活性或半乳糖转运中起重要作用。基于这些发现,吡唑衍生物被报导具有抑制SGLTl活性的作用,并且因此抑制从食物中对葡萄糖的吸收,以及能够用于预防或治疗餐后高血糖(参见PTL 1至PTL 6)。另一方面,钠离子依赖的葡糖转运蛋白2(SGLD)在肾脏有高频率的表达,经肾小球过滤的葡萄糖会经SGLT2 途径重吸收(参见NPL 4)。此外,有报导说通过抑制SGLT2的活性,进入尿液的糖排泄物诱导了降血糖作用(参见NPL 5)。SGLT2抑制剂具有能很好的降糖的特性以降低临时血糖水平,但是不同于SGLTl抑制剂,它们控制餐后高血糖的作用较低。进一步地,有报导说C-苯基山梨醇衍生物不仅能抑制SGLTl的活性,还同时能抑制SGLT2的活性(参见PTL 7)。另一方面,当包含改善餐后高血糖药剂的药物需要连续给药时,重要的是药物的治疗剂量和毒副作用剂量之间应有较宽的安全范围。特别是那些在体内有残留倾向的药物,控制所需治疗的剂量是困难的,因此在体内的药物残留会发展为过度的药物效果,导致不希望的毒性或副作用。例如,已知阳离子药物分子具有亲水基团(如叔胺)和疏水基团(如芳香环),其通过疏水键与磷脂结合,并被溶酶体摄取,并且因此在体内各个器官中蓄积。作为典型的例子,氯喹显示引起视网膜病变,而哌克昔林则由于其诱导肺和小脑的改变而引起神经病变的问题(参见NPL 6)。因此,我们希望药物在释放它们的效能后能尽快地从体内排泄。特别地,要求那些必须连续给药的改善餐后高血糖的药物不会在体内蓄积。引用列表专利文献[PTL 1]国际公布号 W02002/098893 [PTL 2]国际公布号 W02004/014932 [PTL 3]国际公布号 W02004/018491 [PTL 4]国际公布号 W02004/019958 [PTL 5]国际公布号 W02005/121161 [PTL 6]国际公布号 W02004/050122 [PTL 7]国际公布号 W02007/136116。非专利文献 Pan XR, et al. Diabets Care, vol. 20,p. 537,1997 M Tominaga, et al. Diabets Care, vol. 22,p. 920,1999 J. -L. Chiasson, et al. Lancent, vol. 359,p. 2072,2002 Ε. M. Wright, Am. J. Physiol. Renal. Physiol. , vol. 280, p. F10, 2001 G. Toggenburger, et al. Biochem. Biophys. Acta. , vol. 688, p. 557,1982 Folia Pharmacol. Jpn. vol. 113, p. 19, 1999。发明概述技术问题本发明的目的是提供具有对抗SGLTl的抑制效果的化合物或其盐,所述药物的治疗剂量和毒副作用剂量之间有较宽的安全范围以及含有这些药物的药物制剂。技术方案PTL 7中披露的C-苯基山梨醇衍生物被发现具有在肾脏中残留而不排泄的倾向。基于该事实,本发明人付出诸多努力调查那些在体内不会蓄积的化合物。结果,本发明人发现, 由以下通式(I)表示的4-异丙苯基山梨醇化合物,特别是通过向直接连接在糖基上的苯环引入异丙基基团,以及向其它苯环引入带有氨基基团的丁烯基团而获得的化合物,令人意外地在肾脏中没有残留体倾向。该发现使本发明得以完成。以下给出本发明的4-异丙苯基山梨醇化合物的具体实施例(这里称为“本发明化合物”)。(1)以下通式(I)表示的4-异丙苯基山梨醇化合物或其药学可接受的盐 [化1]本发明提供4-异丙苯基山梨醇化合物,其在体内没有蓄积的倾向,并且通过葡萄糖在小肠的吸收抑制作用抑制SGLY1的活性以抑制餐后高血糖(或者葡萄糖耐量降低),因此,该化合物能够抑制糖尿病及代谢综合症的发病,或者能够治疗这些疾病。以下通式(I)表示的4-异丙苯基山梨醇化合物或其药学可接受的盐,其中R1表示氢原子等等,R2表示甲基基团等等,R3表示有氨基基团取代的C1-4的烷基基团等等,及R4表示氢原子等等。


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