专利名称：抑制hsp90的吲唑衍生物、含有所述衍生物的组合物及其用途的制作方法伴侣蛋白“热激蛋白”(Heat Shock Protein, HSP)家族的分子伴侣根据其分子量来分类 (Hsp27、Hsp70、Hsp90等)，它们是细胞蛋白质合成和降解之间的关键平衡要素，其负责蛋白质的正确折叠。它们应答于细胞应激而发挥重要的作用。HSP特别是Hsp90还通过它们与参与细胞增殖或凋亡的各种客户蛋白发生结合来参与调节各种非常重要的细胞功能 (Jolly C. and Morimoto R. I.，J. N. Cancer Inst. (2000) ,92,1564—72 ；Smith D. F. et al.， Pharmacological Rev. (1998), 50,493-513 ；Smith D. F. , Molecular Chaperones in the Cell, 165-178, Oxford University Press 2001)。癌症治疗中的Hsd90伴侣和Hsd90抑制剂Hsp90伴侣占细胞蛋白质含量的1_2%，近来已证实，其在抗癌治疗中是特别有希望的革巴标(参见Moloney A. and Workman P. ,Expert Opin. Biol. Ther. (2002), 2 (1), 3-24 ； Chiosis et al, Drug Discovery Today (2004),9,881-888) 这特别涉及 Hsp90 和 Hsp90 的主要客户蛋白之间的细胞质相互作用，所述Hsp90的主要客户蛋白参与Hanahan D.和 Weinberg R. A. (Cell (2002)，100，57-70)定义的六种肿瘤进程机制即-无生长因子时的增殖能力EGFR-R/HER2、Src、Akt、Raf、MEK、Bcr-Abl、Flt-3等，-避免凋亡的能力P53、Akt、存活蛋白等的突变形式，-对增殖停止信号的不敏感性Cdk4、Plk、Wfeel等，-活化血管形成的能力VEGF-R、FAK、HIF-UAkt等，-增殖而无复制限制的能力hTert等，-侵入新组织和转移的能力c-Met。在Hsp90的其它客户蛋白中，留类激素受体(诸如雌激素受体或雄激素受体)在抗癌治疗中也具有重要的意义。近来已证实，α形式的HSp90也通过其与MMP_2金属蛋白酶的相互作用而具有细胞外功能，所述MMP-2金属蛋白酶本身参与肿瘤侵入(Eustace B. K. et al, Nature Cell Biology(2004)，6，507—514)。Hsp90由两个被高荷电区域分开的N-末端结构域和C-末端结构域构成。这两个结构域之间的动力学相互作用通过核苷酸的结合和共伴侣的结合来协调，这决定了所述伴侣的构象及其活化状态。与客户蛋白的结合主要取决于Hsp70/Hsp40、Hop60等共伴侣的性质及与Hsp90N-末端结构域结合的ADP或ATP核苷酸的性质。因此，ATP向ADP的水解及ADP/ATP交换因子对全部伴侣“机制”进行控制且已发现，其足以抑制ATP水解为 ADP (即Hsp90的ATP酶活性)，从而在细胞质中释放客户蛋白，然后所述客户蛋白将被蛋白華角军(Neckers L and Neckers K, Expert Opin. Emerging Drugs (2002), 7, 277-288 ； Neckers L, Current Medicinal Chemistry, (2003),10,733-739 ；Piper P.W. , Current Opin.Invest. New Drugs(2001)，2，1606—1610)。Hsp90及其抑制剂在除癌症外的病理中的作用各种人类病理是关键蛋白质不正确折叠的结果，这尤其导致因某些蛋白质积聚而引起的神经变性疾病诸如阿尔茨海默病(Alzheimer’ s disease)和亨延顿舞蹈病 (Huntington，s disease)或与月元病毒相关的疾病(prion-related disease) (Tytell Μ. and Hooper P. L.，Emerging Ther. Targets (2001), 5, 267-287)。在这些病理中，旨在抑制Hsp90而目的在于活化应激途径(例如Hsp70)的方法可能是有益的(Nature Reviews Neuroscience 6 :11,2005)。一些实例如下所述 )亨延顿舞蹈病该神经变性疾病是由于CAG三联体在亨廷顿蛋白编码基因的外显子1中的延伸。已证实，格尔德霉素(geldanamycin)抑制该蛋白质因伴侣Hsp70和Hsp40 过表达所致的积聚(Human Molecular Genetics 10:1307,2001)。ii)帕金森病该疾病是由于多巴胺能神经元的讲行件失去目.其特征在于α-突触核蛋白(alpha-synuclein protein)的积聚。已证实，格尔德霉素能保护果蝇免遭α -突触核蛋白对多巴胺能神经元的毒性。iii)病灶性脑缺血(focal cerebral ischaemia)已在大鼠动物模型中证实，格尔德霉素保护脑部使之不会发生脑缺血，这是因为Hsp90抑制剂刺激热激蛋白编码基因的转录。iv)阿尔茨海默病和多发性硬化这些疾病部分是由于脑中促炎细胞因子和 NOS(氧化氮合酶)诱导性形式的表达且这种有害的表达被应激反应所抑制。具体地，Hsp90 抑制剂能实现上述应激反应且已在体外证实，格尔德霉素和17-AAG在脑神经胶质细胞中显示出抗炎活性(J. Neuroscience Res. 67 :461,2002) ν)肌萎缩件侧索硬化该神经变件疾病是由于运动神经元的讲行件失去。已证实，arimoclomoK—种热激蛋白诱导剂)在动物模型中延缓所述疾病的进展(Nature Medicine 10 =402,2004)。因为 Hsp90 抑制剂也是热激蛋白诱导剂(Mol. Cell Biol. 19 8033，1999 ；Mol. Cell Biol. 18 :4949,1998)，所以可能的是，这类抑制剂在该病理中也可发挥有益的作用。另外，Hsp90蛋白抑制剂在除上述癌症外的多种疾病中可具有潜在的用途，所述疾病为诸如通过直接作用于Hsp90和特异性客户蛋白而引起的寄生虫、病毒或真菌疾病或神经变性疾病。一些实例如下vi)疟疾恶性疟原虫Hsp90蛋白显示出与人Hsp90蛋白的59%相同性和69%类似性且已证实，格尔德霉素在体外抑制所述寄生虫的生长(Malaria Journal 2 =30,2003 ； J. Biol. Chem. 278 18336，2003 ;J. Biol. Chem. 279 :46692, 2004)。vii)马来丝虫病和班氏丝虫病这些淋巴丝虫寄生虫具有可潜在用人Hsp90蛋白抑制剂抑制的Hsp90蛋白。事实上已证实，另一种类似的寄生虫即彭氏丝虫敏感于用格尔德霉素进行的抑制。彭氏丝虫序列和人序列是80%相同和87%类似的(Int. J. for Parasitology 35 :627,2005)。viii)弓形虫病弓形虫即引起弓形虫病的寄牛虫具有Hsd90伴侣蛋白，已在谏殖子-缓殖子转化中显示了对所述Hsp90伴侣蛋白的诱导，这相应于从慢性感染到活动性弓形虫病的过程。另外，格尔德霉素在体外阻断上述速殖子-缓殖子转化(J. Mol. Biol. 350 723，2005)。ix)抗治疗件霉菌病:Hsp90蛋白可通过使新的突变得以发展而促进耐药性的演变。因此，单独使用或与其它抗真菌治疗联用的Hsp90抑制剂能被证实可用于治疗某些抗性菌株(Science 309 :2185，2005)。另外，Neu Tec Pharma开发的抗Hsp90抗体在体内显示出对抗白色念珠菌(C. albicans)(敏感于氟康唑和抗氟康唑的)、克柔念珠菌(C. krusei)、 热带念珠菌(C. tropicalis)、光滑念珠菌(C. glabrata)、葡萄牙念珠菌(C. Iusitaniae)和近平滑念珠菌(C. parapsilosis)的活性(Current Molecular Medicine 5:403，2005)。χ)乙型肝炎:Hsp90是乙型肝炎病毒复制周期中与乙型肝炎病毒反转录酶相互作用的宿主蛋白之一。已证实，格尔德霉素抑制病毒DNA的复制和病毒RNA的包封(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 :1060,1996)。xi)丙型肝炎人Hsp90蛋白参与NS2蛋白和NS3蛋白之间的由病毒蛋白酶所致的裂解步骤。格尔德霉素和根赤壳菌素(radicicol)能在体外抑制该NS2/3裂解(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98 :13931, 2001)。xii)疱疮病毒格尔德霉素已在体外显示出抑制HSV-I病毒复制的活性，其治疗指数是良好的(Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48 :867，2004)。作者还已发现， 格尔德霉素对其它病毒HSV-2、VSV、Cox B3、HIV-I和SARS冠状病毒具有活性(未给出数据)。xiii)登革热(或热带流行性感冒)已证实，人Hsp90蛋白如下参与病毒进入步骤形成还含有Hsp70的复合物，所述复合物作为病毒的受体；抗Hsp90抗体在体外降低病毒的感染能力(J. of Virology 79:4557,2005)。xiv)脊髓延髓肌肉萎缩症(SBMA)以CAG三联体在雄激素受体基因中的延伸为特征的遗传性神经变性疾病。已证实，17-AAG(—种格尔德霉素衍生物)对用作该疾病实验模型的转基因动物显示出体内活性(Nature Medicine 11 :1088,2005)。Hsp90 抑制剂第一种已知的Hsp90抑制剂是安沙霉素(amsamycin)类化合物，尤其是格尔德霉素(1)和除莠霉素AQierbimycine A)。X射线研究已证实，格尔德霉素与Hsp90N-末端结构域的ATP位点结合，其中它抑制所述伴侣的ATP酶活性(Prodromou C. et al,Cell (1997)， 90，65-75)。NIH 和 Kosan Biosciences 目前正在对 17-AAG (2)进行临床研究，所述 17-AAG (2) 是由格尔德霉素(1)衍生的Hsp90抑制剂，其通过与N-末端ATP识别位点结合来阻断Hsp90 的ATP酶活性。对17-AAG(2)进行的I期临床试验的结果现已使II期试验得以开始，另外还引起对溶解性较大的衍生物诸如具有二甲基氨基链而非甲氧基的类似物3(17-DMAG， Kosan Biosciences)的研究和对 17-AAG 的优化制剂(CNF1010，Conforma Therapeutics)的研究 本发明涉及新颖的式(I)产物，其中R4表示H、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br或I；Het表示任选被一个或多个R1或R’1取代的杂环；R1和R’1基团选自H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、苯基烷氧基、烷基硫基、呈游离形式的羧基或用烷基酯化的羧基、氨甲酰基、CO-NH(烷基)、CON(烷基)2、NH-CO-烷基、氨磺酰基、NH-SO2-烷基、S(O)2-NH烷基和S(O)2-N(烷基)2，所有所述烷基、烷氧基和烷基硫基任选被取代；R选自(A’)、(B)、(C)、(D)和(E)，其中W1、W2和W3独立表示CH或N；X表示O、S、NR2、C(O)、S(O)或S(O)2；V表示H、卤素原子、-O-R2或-NH-R2，其中R2表示H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；所述产物呈所有异构体或盐形式且旨在用作药物。