专利名称:含有双膦酸盐衍生物和高剂量胆钙化醇的药物组合物的制作方法骨质疏松症是一种代谢疾病,会导致骨质减少和骨微结构改变,因此容易发生骨损伤,从而最终导致骨折风险。骨质疏松症普遍存在于在老年人群中,由于与骨折有关的并发症及其治疗费用的增加,因此造成了高昂的社会负担。为了治疗骨质疏松症,临床上使用抑制骨再吸收的基于双膦酸盐的药物。这些药物的实例有帕米膦酸(pamidronic acid)、阿(alendronic acid)、禾[1 !! (risedronic acid) >^lttIIlSI (ibandronic acid) > 唑来瞵酸(zoledronic acid)及其盐。然而,据报道基于双膦酸盐的药物与低钙血症有关联。双膦酸盐抑制了破骨细胞的骨再吸收,从而抑制了钙从骨骼中的渗漏,因此血液中的钙浓度下降。血液中钙浓度的下降会自我平衡地增加血液中甲状旁腺激素水平。由于低钙血症对于接受维生素D 缺乏、甲状旁腺功能不全、肾功能障碍或佩吉特氏病O^get’ s disease)治疗的患者非常危险,因此在双膦酸盐治疗之前和期间适当摄入钙和维生素D是必要的(Recker RR, Lewiecki EM, Miller PD, Reiffel J.双膦酸盐在治疗骨质疏松症中的安全性(Safety of bisphosphonates in the treatment of osteoporosis) :Am J Med. 2009 Feb ; 122(2Supp) :S22-32)。针对由于双膦酸盐治疗造成的骨中钙离子内流导致的钙需求量增加,应提高肠道对钙的吸收,以实现有效治疗骨质疏松症。就此而言,血液中维生素D的水平是一个重要因素。因此,在施用基于双膦酸盐的药物进行的骨质疏松症治疗中,推荐摄入维生素D或其衍生物。通常,维生素D的施用量为每天400IU-800IU。例如,KR2005-0110814公开了一种药物组合物,包括双膦酸盐、药用盐、双膦酸盐的衍生物或水合物,或其混合物,以及维生素 D化合物。维生素D增加了小肠中的钙吸收,在成骨细胞中骨细胞的分化和高品质骨基质的生成中也起到重要作用。因此,将血液中维生素D代谢产物的浓度保持在适当水平对于改善骨代谢和骨质疏松症治疗效果很重要。维生素D是一种脂溶性维生素,在光下暴露不足或饮食中摄入不适当可能会导致维生素D缺乏(Martindale 完整的用药参考,第三十五版 (The complete drug reference, Thirty-fifth edition))。维生素 D 的主要生物学功能是促进摄入的钙在小肠中的吸收,从而将血液中的钙水平控制在正常范围内。维生素D及其衍生物(例如胆钙化醇、钙化醇、骨化三醇、度骨化醇、马沙骨化醇、帕立骨化醇等)用于治疗立克次体感染、软骨病和低钙血症。1997年,美国国家科学院(NAS)推荐的饮食摄入维生素D :19_50岁的成年人为 200IU, 51-70岁的成年人为400IU,71岁或以上的成年人为600IU。2007年,韩国骨代谢学会推荐800IU作为饮食摄入维生素D。推荐维生素D饮食摄入量的确定考虑了影响血液中维生素D水平的因素,如暴露在阳光下和身体脂肪。维生素D的循环代谢产物25-羟基维生素 D是已知最稳定的维生素D标记物(Whiting SJ, Calvo MS.维生素D的饮食推荐(Dietary recommendations for vitamin D) :J Nutr2005 ; 135 :304-9)。众所周知,为了保持身体健康,作为与25-羟基维生素D对应的浓度,血液中维生素D的最低浓度为30ng/mL ;而作为与25-羟基维生素D对应的浓度,血液中维生素D的最佳浓度在36-40ng/mL范围内(Am J Clin Nutr 2006,84 18-28,对于多种健康效果的25-羟基维生素D最佳血清浓度的评估 (Estimation of optimal serum concentration of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes))。然而,过量摄入维生素D或其衍生物可能导致高血钙症或钙中毒。偶尔发生急性副作用,包括食欲不振、头痛、呕吐、便秘等,以及慢性症状,包括营养不良、感觉异常、伴有口渴的发烧、多尿、脱水、冷漠、生长迟缓、尿路感染等。而且,已知维生素D或其衍生物的治疗剂量与导致高钙血症的剂量略有不同,其剂量需要非常仔细地进行调整。如果是成年人, 每日摄入1. 25-2. 5mg的钙化醇(50,000IU-100, 000IU的维生素D)会导致维生素D过多症 (一种维生素D中毒状态),由于半衰期长和钙化醇的组织积累代谢途径,这种风险非常高 (AHFS 药物信息(Drug information),2007)。KR 10-0822133公开了一种复合制剂,包括双膦酸盐以及维生素D或其衍生物,其中将维生素D或其衍生物制成固体分散体以改善其稳定性。也就是,该专利公开了一种用于预防或治疗骨质疏松症的复合制剂,其包括(i)含有维生素D或其衍生物以及环糊精的固体分散体,以及(ii)双膦酸盐。而且,KR 10-0317935公开了一种药物组合物,包括每一重量份骨化三醇对应 1,000-50, 000重量份阿仑膦酸盐。根据KR 10-0317935,骨化三醇和阿仑膦酸盐之间的可混性试验表明,这两种组分的混合物导致骨化三醇的稳定性劣化。因此,为了避免骨化三醇和阿仑膦酸盐之间直接接触,用甘露醇独立地稀释骨化三醇和阿仑膦酸盐以分别制备各自的颗粒,将其混合然后制成例如片剂等。而且,制备片剂时为了保持各成分量的均勻性,骨化三醇颗粒使用50-60% (优选52%)的总甘露醇,而阿仑膦酸盐颗粒使用40-50% (优选 48% )的总甘露醇,这样在将两种颗粒混合前将其调整至均等的量。
近来,KR 10-2007-0038115公开了治疗骨疾病如骨质疏松症的方法,其包括每月施用一次过量的利塞膦酸钠。也就是,该专利公开了预防或治疗人类或其它哺乳动物患者骨骼疾病的方法,包括对所述人类或其它哺乳动物口服施用药物组合物,该药物组合物包括按照每个月1天、2天或3天连续天数的连续给药剂量时间表,从约65%至约110%的累积有效剂量的利塞膦酸盐。
因此,就患者的药物顺应性而言,人们非常期望开发一种每月施用一次的复合制剂,该制剂包括维生素D或其衍生物以及基于双膦酸盐的药物。然而,如上所述,能避免副作用的推荐饮食摄入维生素D低至仅800IU。因此,在设计每月施用一次的制剂时,有一个问题是不能增加维生素D的量,以便获得所需的血液维生素D水平。而且,维生素D在体内的半衰期大约是两个月,已知作为维生素D活性衍生物的骨化三醇的半衰期只有15小时, 这使得很难将骨化三醇配制成每月施用一次的制剂。
技术问题发明人进行各种研究以开发每月施用一次的复合制剂,其包括基于双膦酸盐的药物和维生素D或其衍生物。鉴于一个事实,即与其它维生素D衍生物如骨化三醇不同的是胆钙化醇在体内具有长的半衰期(约2个月),我们设计了胆钙化醇与基于双膦酸盐的药物,特别是利塞膦酸(或其盐)或者伊班膦酸(或其盐)的复合制剂。结果,令人惊奇地发现,当每月施用一次通过采用远高于推荐的每日饮食摄入量400-800IU胆钙化醇以及利塞膦酸(或其盐)或者伊班膦酸(或其盐)一起得到的复合制剂时,骨再吸收被强烈地抑制, 同时25(0H)D3在血液中的浓度保持在适当的范围内,未见任何副作用如高钙血症。此外还发现,当使用通过在微晶纤维素载体上吸附胆钙化醇而得到的颗粒和基于双膦酸盐的药物配制成含有过量胆钙化醇的复合制剂时,解决了胆钙化醇经过一段时间后的不稳定性,同时大大减少了赋形剂的量,从而解决了由于所得制剂(例如,片剂)尺寸较大引起的问题。因此,本发明提供用于预防或治疗骨质疏松症的每月施用一次的药物组合物,该药物组合物在单位剂型中包括利塞膦酸或其盐或者伊班膦酸或其盐;以及过量的胆钙化醇 (即相当于24,000-50,000IU的量)。本发明还提供每月施用一次的用于预防或治疗骨质疏松症的稳定的药物组合物, 该药物组合物包括对,000-50,000IU胆钙化醇以及利塞膦酸(或其盐)或者伊班膦酸(或其盐)。技术方案本发明一方面提供了每月施用一次的用于预防或治疗骨质疏松症的药物组合物, 该药物组合物在单位剂型中包括利塞膦酸或其盐或者伊班膦酸或其盐,以及用量相当于 24,000-50, 000IU,优选30,000IU的胆钙化醇。单位剂型优选片剂。本发明另一个方面提供了用于预防或治疗骨质疏松症的每月施用一次的药物组合物,该药物组合物包括(a)通过在微晶纤维素上吸附溶液而获得的含胆钙化醇的颗粒, 所述溶液通过将⑴用量相当于对,000-50,000IU,优选30,000IU的胆钙化醇,(ii) 一种或多种选自生育酚乙酸酯、丁基羟基甲苯和丁基羟基茴香醚的第一稳定剂,及(iii)粘合剂溶解于乙醇或乙醇水溶液中而制备;(b)作为第二稳定剂的甘露醇;以及(C)利塞膦酸或其盐或者伊班膦酸或其盐。含胆钙化醇的颗粒通过进行实施制粒工艺进行制备,该工艺包括将胆钙化醇、 所述第一稳定剂和所述粘合剂溶解于乙醇或乙醇水溶液中以制备溶液,将制备的该溶液与微晶纤维素在混合器中混合以制备浆液,然后干燥并研磨该浆液。第一稳定剂优选为生育酚乙酸酯和丁基羟基甲苯的混合物;生育酚乙酸酯与丁基羟基甲苯的重量比范围可为 1 0.2-1.0。基于1重量份胆钙化醇,第一稳定剂的量为0.4-2.0重量份。粘合剂可为羟丙基纤维素。在本发明的药物组合物中,基于药物组合物的总重量,第二稳定剂即甘露醇的量可为 5-20wt%。本发明的药物组合物可进一步包括一种或多种选自下组的崩解剂交联聚维酮、 羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠和海藻酸;以及一种或多种选自下组的润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉和二氧化硅。药物组合物的剂型可为片剂形式,片剂上面可包括含有羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇混合物的薄膜包衣层,优选地,羟丙基甲基纤维素与聚乙二醇的重量比范围为 5-15 1。根据一个实施方案,提供了片剂形式的药物组合物,由如下物质组成(a)包括 0. 75mg胆钙化醇粉末00,000IU/mg)、0. 5mg 丁基羟基甲苯、0. 9mg生育酚乙酸酯、6mg羟丙基纤维素和40mg微晶纤维素的含胆钙化醇颗粒,(b) 40. Omg甘露醇,(c) 150mg利塞膦酸钠或150mg伊班膦酸钠,以及(d) 4mg交联聚维酮和^ig硬脂酸镁。另一个实施方案提供了薄膜包衣片剂形式的药物组合物,包括片剂上的由5. Img 羟丙基甲基纤维素、0. 51mg聚乙二醇6000 (PEG6000) U. 28mg氧化钛和0. Ilmg滑石粉组成的薄膜包衣层。有益效果本发明的药物组合物为在体内具有不同于其它维生素D衍生物如骨化三醇的长半衰期(约2个月)的胆钙化醇与基于双膦酸盐的药物特别是利塞膦酸(或其盐)或者伊班膦酸(或其盐)的复合制剂,该复合制剂可每月施用一次。特别是,本发明最新发现,当利塞膦酸(或其盐)或者伊班膦酸(或其盐)两者以及胆钙化醇以大于推荐的每日饮食摄入量(400-800IU),即以M,000-50, 000IU的量口服施用时,在治疗骨质疏松症中不仅具有预期的协同效应,而且患者的顺应性得到改善,通过强烈抑制骨再吸收和将维生素D在血液中的浓度保持在适当范围内,未显示任何副作用如由于过量施用胆钙化醇引起的高钙血症。此外,通过使用在微晶纤维素载体上吸附胆钙化醇而获得的颗粒以及基于双膦酸盐的药物配制成本发明的药物组合物,可以解决胆钙化醇经过一段时间后不稳定的问题, 同时大大减少了赋形剂的量,从而解决了由于所得制剂(例如,片剂)的尺寸大所带来的问题。因此,本发明的药物组合物是稳定的药物组合物,可一个月施用一次用于预防或治疗骨质疏松症,从而增加了患者的药物顺应性。
通过将上述组分均勻分散和/或溶解于有机溶剂如二氯甲烷、异丙醇等中或水中,然后根据常规包衣方法包裹片剂,可形成包衣层。根据一个实施方案,提供一种片剂形式的药物组合物,由以下物质组成(a)包括 0. 75mg胆钙化醇粉末00,000IU/mg)、0. 5mg 丁基羟基甲苯、0. 9mg生育酚乙酸酯、6mg羟丙基纤维素和40mg微晶纤维素的含胆钙化醇颗粒,(b) 40. Omg甘露醇,(c) 150mg利塞膦酸钠或150mg伊班膦酸钠,以及(d) 4mg交联聚维酮和^ig硬脂酸镁。根据另一个实施方案,提供一种薄膜包衣片形式的药物组合物,包括在片剂上由 5. Img羟丙基甲基纤维素、0. 5Img聚乙二醇6000 (PEG 6000),1. 28mg氧化钛和0. Ilmg滑石粉组成的薄膜包衣层。将参考以下实施例和实验例进一步描述本发明。这些实施例和实验例仅用于说明目的,不用来限制本发明的范围。实施例1-6和比较例1-3.含有利塞膦酸钠和胆钙化醇的薄膜包衣片根据下面表1和2所示的组分和量制备含有利塞膦酸钠和胆钙化醇的各薄膜包衣片。表1和2中所示的量为每一片的量。将胆钙化醇粉末00,000IU/mg)、第一稳定剂(丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚和 /或DL-α-生育酚乙酸酯)和羟丙基纤维素在搅拌下完全溶解于乙醇中。将所得溶液与微晶纤维素在高速混合器中混合约30秒得到浆液。将得到的浆液在干燥的平板上均勻铺开,然后在约40°C的温度下干燥,随后用研磨器(Fitz mill)进行研磨,由此得到颗粒。将颗粒过40目筛,得到微晶纤维素表面吸附有胆钙化醇的颗粒。不使用第一稳定剂,制备比较例2的颗粒。将上述得到的颗粒与利塞膦酸钠以及甘露醇或乳糖(比较例1和2、混合,然后加入交联聚维酮和硬脂酸镁。将所得混合物均勻混合,然后压制成未包衣的片剂。在薄膜包衣器中以约15rpm的速度旋转未包衣片剂的同时,向其中喷洒通过将羟丙基甲基纤维素(hypromellose)、聚乙二醇6000、氧化钛和滑石粉的混合物均勻溶解和分散于异丙醇和二氯甲烷(重量比1 1.幻的混合溶剂中而得到包衣溶液,以形成薄膜包衣层,由此制备薄膜包衣片。按如下方法制备比较例3的薄膜包衣片将油性DL-α -生育酚乙酸酯在搅拌下完全溶解于乙醇中,然后向其中加入羟丙基纤维素并溶解。将所得溶液与微晶纤维素在高速混合器中混合约30秒得到浆液。将得到的浆液在干燥的平板上均勻铺开,然后在约 40°C的温度下干燥,随后用研磨器(Fitz mill)进行研磨,由此得到颗粒。将颗粒过40目筛,得到微晶纤维素表面吸附有DL-α -生育酚乙酸酯的颗粒。将上述得到的颗粒与胆钙化醇粉末(40,000IU/mg)、第一稳定剂(丁基羟基甲苯)、利塞膦酸钠和甘露醇混合,然后加入交联聚维酮和硬脂酸镁。将所得混合物均勻混合,然后压制成未包衣的片剂。在薄膜包衣器中以约15rpm的速度旋转未包衣片剂的同时,向其中喷洒通过将羟丙基甲基纤维素 (hypromellose)、聚乙二醇6000、氧化钛和滑石粉的混合物均勻溶解和分散于异丙醇和二氯甲烷(重量比1 1. 的混合溶剂中而得到包衣溶液,以形成薄膜包衣层,由此制备薄膜包衣片。表
本发明涉及用于预防或治疗骨质疏松症药物组合物,其包括基于双膦酸盐的化合物如利塞膦酸或其盐或者伊班膦酸或其盐等,以及高剂量胆钙化醇,该药物组合物每月施用一次。本发明还涉及用于预防或治疗骨质疏松症的每月施用一次的药物组合物,包括(a)通过在微晶纤维素上吸附溶液而获得的含胆钙化醇的颗粒,所述溶液通过将(i)24,000-50,000IU的胆钙化醇,(ii)一种或多种选自生育酚乙酸酯、丁基羟基甲苯和丁基羟基茴香醚的第一稳定剂,及(iii)粘合剂溶解于乙醇或乙醇水溶液中而获得;(b)作为第二稳定剂的甘露醇;以及(c)利塞膦酸或其盐或者伊班膦酸或其盐。
含有双膦酸盐衍生物和高剂量胆钙化醇的药物组合物制作方法
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