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专利名称
作为C-Met酪氨酸激酶调节剂的3-杂芳基甲基-咪唑并[1,2-B]哒嗪-6-基衍生物制作方法
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发明者
C·麦卡蒂, J·舍普费尔, P·菲雷, S·斯图兹
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公开日
2012年5月30日
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申请日期
2010年8月6日
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优先权日
2009年8月7日
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申请人
诺瓦提斯公司
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文档编号
A61K31/5025GK102482287SQ201080039461
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关键字
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权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，2.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1和R2与它们连接的氮一起形成下式的基团3.权利要求2的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中， R1和R2与它们连接的氮一起形成下式的基团4.权利要求2-3中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中， R5为被至少一个卤代取代基取代的吲唑基或喹啉基5.权利要求4的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中， R5为被至少一个氟取代基取代的吲唑基或喹啉基6.权利要求5的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中， R5为被一个或两个氟取代基取代的吲唑基或喹啉基7.式(I)化合物，所述化合物选自(! 肌)-4-{3-[1-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪_6_基}_1_甲基-哌嗪-2-酮；·4-{3-[(S)-I-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪 _6_ 基}_1_ 甲基-哌嗪-2-酮；(! 肌)-4-{3-[1-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪_6_基}-哌嗪-2-酮；·4-{3-[(R)-I-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪_6_基}-哌嗪-2-酮；·4-{3-[(S)-l-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪_6_基}-哌嗪-2-酮；(rac)-5，7-二氟-6-[l-(6-哌嗪-1-基-咪唑并[l，2_b]哒嗪_3_基)-乙基]-喹啉；·5，7-二氟-6-[(S)-1-(6-哌嗪-1-基-咪唑并[l，2-b]哒嗪_3_基)-乙基]-喹啉； (二氟)-5，7_二氟-6-{l-W-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[l，2-b]哒嗪-3-基]-乙基}_喹啉；·5，7-二氟-6-{(S)-I-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)_咪唑并[1,2-b]哒嗪_3_基]-乙基}_喹啉；(rac)-l-(4-{3-[l-(5,7- 二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[l，2_b]哒嗪-6-基}_哌嗪-1-基)-乙酮；1-(4-{3-[(幻-1-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪_6_基}-哌嗪-1-基)_乙酮；(! 肌)-4-{3-[1-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪_6_基}-哌嗪-ι-甲醛；4-{3-[(S)-l-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪_6_基}-哌嗪-1-甲醛；(! 肌)-4-{3-[1-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪_6_基}-哌嗪-1-甲酸甲酉旨；(! 肌)-4-{3-[1-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪_6_基}-哌嗪-ι-甲酰胺；4-{3-[(S)-l-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪_6_基}-哌嗪-1-甲酰胺；(rac)-l-(4-{3-[l-(5,7- 二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[l，2_b]哒嗪-6-基}_哌嗪-1-基)-2，2，2_三氟-乙酮；(! 肌)-4-{3-[1-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪_6_基}_3_甲基-哌嗪-2-酮；(rac) -4- {3- [1- (5，7- 二氟-喹啉 _6_ 基)-乙基]-咪唑并[1，2_b]哒嗪-6-基} - [1， 4] 二氮杂庚烷-5-酮；(! 肌)-4-{3-[1-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}_1_环戊基哌嗪-2-酮；(! 肌)-4-{3-[1-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪 _6_ 基}_1， 3-二甲基哌嗪-2-酮；(rac)-4-{3-[l-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪_6_基}_1_苯基哌嗪-2-酮；(rac) -4- {3- [ 1- (5，7- 二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1，2_b]哒嗪-6-基} -5-甲基哌嗪-2-酮；(! 肌)-4-{3-[1-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-6-甲基哌嗪-2-酮；(rac)-4-{3-[1-(5,7- 二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[l，2_b]哒嗪-6-基} -1-(吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；4-{3-[(S)-1-(6-氟-1-甲基-IH-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[l，2_b]哒嗪-6-基}-1-甲基-哌嗪-2-酮；(rac)-4-{3-[1-(6-氟甲基-IH-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}_哌嗪-2-酮；4-{3-[(S)-1-(6-氟-1-甲基-IH-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[l，2_b]哒嗪-6-基}_哌嗪-2-酮；l-(4-{3-[(S)-l-(6-氟-1-甲基-IH-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}_哌嗪-1-基)_乙酮；4-[3-(5，7_ 二氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]-1-甲基-哌嗪-2-酮；4-[3-(5，7-二氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-2-酮； 5，7-二氟-6-(6-哌嗪-1-基-咪唑并[l，2-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉； 5，7-二氟-6-[6-甲基-哌嗪-1-基)_咪唑并[l，2-b]哒嗪-3-基甲基]-喹啉； 1-{4-[3-(5，7- 二氟-喹啉-6-基甲基)_咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-1-基}_乙酮；4-[3-(5，7-二氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-1-甲醛； 4-[3-(5，7-二氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-1-甲酸甲酯；4-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]-1-甲基-哌嗪-2-酮； 4-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-2-酮； 1-{4- [3- (7-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪基}-乙酮；(rac)-4-{3-[l-(7-氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[l，2_b]哒嗪_6_基}_1_甲基-哌嗪-2-酮；(rac)-4-{3-[l-(7-氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[l，2_b]哒嗪_6_基}-哌嗪-2-酮；(! 肌)-1-(4-{3-[1-(7-氟-喹啉-6-基)_乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-1-基)_乙酮；4-[3-(5-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]-1-甲基-哌嗪-2-酮； 4-[3-(5-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-2-酮； 1-{4- [3- (5-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪基}-乙酮；(rac)-4-{3-[l-(5-氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪_6_基}_1_甲基-哌嗪-2-酮；(rac)-4-{3-[l-(5-氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪_6_基}-哌嗪-2-酮；0^(；)-144-{3-[1-(5-氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[l，2-b]哒嗪_6_基}-哌嗪-1-基)_乙酮；(rac)-4-(3-(l-(4，6- 二氟-1-甲基-IH-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-甲基哌嗪-2-酮；4-{3-[(S)-l-(4，6-二氟-1-甲基-IH-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1-甲基-哌嗪-2-酮；0^(；)-4-{3-[1-(4，6-二氟-1-甲基-IH-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪 e-}-哌啶-2-酮；4-{3-[(S)-l-(4，6-二氟-1-甲基-IH-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}_哌嗪-2-酮；l-(4-{3-[(S)-H4，6-二氟-1-甲基-IH-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}_哌嗪-1-基)-乙酮；4-[3-G，6-二氟-1-甲基-IH-吲唑-5-基甲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪_6_基]-哌嗪-2-酮；1-(4-(3-(G，6-二氟-1-甲基-IH-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪_6_基) 哌嗪-ι-基)乙酮；(rac)-4-(3-(l-(4，6-二氟-1-异丙基-IH-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-甲基哌嗪-2-酮；(rac)-4-(3-(1-(4，6-二氟-1-异丙基-IH-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-2-酮；(rac)-4-{3-[(S)-I-(5，7- 二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[l，2_b]哒嗪-6-基} -3-甲基-哌嗪-2-酮；(R)-4-{3-[(S)-I-(5，7- 二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[l，2_b]哒嗪-6-基} -3-甲基-哌嗪-2-酮；(S)-4-{3-[(S)-I-(5，7- 二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基} -3-甲基-哌嗪-2-酮8.游离形式或药学上可接受的盐形式的权利要求1-7中任一项的式(I)化合物，所述化合物用作药物9.游离形式或药学上可接受的盐形式的权利要求1-7中任一项的式(I)化合物，所述化合物用于治疗一种或多种C-Met酪氨酸激酶介导的疾病10.游离形式或药学上可接受的盐形式的权利要求1-7中任一项的式(I)化合物治疗一种或多种C-Met酪氨酸激酶介导的疾病的用途11.游离形式或药学上可接受的盐形式的权利要求1-7中任一项的式(I)化合物在制备治疗一种或多种C-Met酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的用途12.治疗C-Met酪氨酸激酶介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的权利要求1-7中任一项的式(I)化合物的步骤13.药用组合物，所述组合物含作为活性成分的治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的权利要求1-7中任一项的式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的载体材料和/或稀释剂14.适合同时或顺序给药的联合的药用组合物，所述联合的药用组合物含有治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的权利要求1-7中任一项的式(I)化合物、治疗有效量的一种或多种联合药物和一种或多种药学上可接受的载体材料和/或稀释剂15.根据权利要求9用于治疗的式(I)化合物、根据权利要求10或权利要求11的式 (I)化合物的用途或根据权利要求12的治疗方法，其中包括实体瘤和由其衍生的转移在内的所述疾病选自遗传型乳头状肾细胞癌(PRCC)、阵发性型PRCC、肾癌、头颈癌、鳞状细胞癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、平滑肌肉瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、腺泡状软组织肉瘤
专利名称：作为C-Met酪氨酸激酶调节剂的3-杂芳基甲基-咪唑并[1,2-B]哒嗪-6-基衍生物的制作方法作为C-Met酪氨酸激酶调节剂的3-杂芳基甲基-咪唑并 [1,2-B]哒嗪-6-基衍生物 本发明涉及以下给出的式(I)的3-杂芳基甲基-咪唑并[l，2_b]哒嗪-6-基衍生物及其盐；式(I)化合物在治疗人或动物体，尤其是有关增生性疾病的方法中的应用；式化合物在制备用于治疗此类疾病的药物中的用途；含有式(I)化合物并任选含有联合药物的药物组合物以及制备式(I)化合物的方法。本文中所述c-Met肝细胞生长因子受体为酪氨酸激酶受体，该受体在多种恶性肿瘤中显示过度表达和/或在多种恶性肿瘤中发生遗传改变，尤其是，在各种实体瘤中发现基因扩增和多个c-Met突变，参见例如W02007/U6799。另外，受体酪氨酸激酶c-Met还参与迁移、侵袭和伴随胚胎发育、组织再生的形态发生过程。C-met还参与转移过程。若干证据链表明，c-Met在肿瘤发病机制中起作用。c-Met中功能胚芽基系(functiongerm line)突变增加与遗传型乳头状肾细胞癌(hereditary papillary renalcell carcinoma) (PRCC)形成有关。另据报道，在阵发型PRCC、头和颈鳞状细胞癌、胃癌、胰腺癌和肺癌中发现在c-Met 中发生扩增或突变。在选择的情况下，显示此类改变可以赋予肿瘤对c-Met的依赖和/或对其它靶向疗法的耐药性。在多种临床相关肿瘤中，观察到c-Met水平与其唯一配体HGF/ SF水平一起升高的频率很高。据报道，在包括膀胱癌、乳腺癌、鳞状细胞癌和胃癌以及平滑肌肉瘤和成胶质细胞瘤在内的若干癌症中，表达增加与疾病恶化、转移和患者死亡率具有相关性。WO 2008/008539公开了一些可用于治疗HGF介导的疾病的稠合杂环衍生物。WO 2007/013673公开了可用作免疫抑制剂的作为Lck抑制剂的稠合杂环衍生物。EP0490587 公开了一些可用作血管紧张素II拮抗剂的吡唑并嘧啶化合物。因此，本发明的目的是提供另一类调节(尤其是抑制)c_Met的化合物。申请人:发现，以下给出的式(I)化合物具有有利的药理学性质并抑制例如c-Met。 以下给出的式(I)化合物优选显示改善的溶解度和/或减少的细胞色素P450抑制，从而具有减少导致药物-药物相互作用的潜力。因此，式(I)化合物适合例如用于治疗依赖c-Met 活性的疾病，尤其是实体瘤或由此衍生的转移。通过抑制c-Met，本发明化合物还可用作抗炎药，例如用于治疗炎症，例如由于感染引起的炎症。本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，本发明涉及式(I)化合物及其盐，在式(I)中，各取代基定义与说明书中定义相同。本发明还涉及式(I)化合物在治疗人或动物体，尤其是有关C-Met酪氨酸激酶介导的疾病的治疗方法中的应用，涉及式(I)化合物在制备治疗此类疾病的药物中的用途；涉及含有式(I)化合物的药用组合物，该药物组合物任选含有联合药物。本发明还涉及制备式(I)化合物的方法。
