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专利名称
激酶的吡咯并吡嗪抑制剂制作方法
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发明者
S. 弗洛尔简奇克 A., 龚 J., W. 伍兹 K., D. 彭宁 T., B. 甘地 V., 朱贵东, 童云松, 赖春球
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公开日
2012年5月23日
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申请日期
2010年7月14日
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优先权日
2009年7月15日
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申请人
雅培制药有限公司
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文档编号
A61P35/00GK102471345SQ201080036156
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关键字
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权利要求
1.具有式(I)的化合物2.权利要求1的化合物，其中R1IPRlb各自是氢3.权利要求1的化合物，其中X是CR2，R2是氢4.权利要求1的化合物，其中Y是NR3R45.权利要求4的化合物，其中R3是CV8-烷基或C2_8-烯基，其中CV8-烷基或C2_8-烯基任选被一或两个R5取代6.权利要求4的化合物，其中R3是芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选被一或两个 R5取代7.权利要求4的化合物，其中R3是C3_8-环烷基或杂环烷基，其中C3_8-环烷基或杂环烷基任选被一或两个R5取代8.权利要求4的化合物，其中R3是C3_8-环烷基-(Cp8-烷基)-，杂环烷基-(Cp8-烷基)_，芳基-(Cp8-烷基)-或杂芳基-(C"-烷基)_，其中R3的C3_8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一或两个R5取代9.权利要求4的化合物，其中R4是氢或甲基10.权利要求4的化合物，其中R3和R4连接形成4-7元杂环烷基，其中该杂环烷基环是未取代的或被一或两个R5取代11.权利要求1的化合物，其中Y是NR6C(0)R712.权利要求1的化合物，其中Rla和Rlb是氢，X是CR2，R2是氢，Y是NR3R4,其中R3是CV8-烷基，其中C"-烷基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代氧代，_0Ra，-NRbRc, -NRbC (0) Ra和苄基，其中Z是键，其中R4是氢，且其中Ra、Rb和R独立地选自氢，C"-烷基，苯基，C3_8-环烷基，4-7-元杂环烷基和吡啶基13.权利要求1的化合物，其中Rla和Rlb是氢，X是CR2，R2是氢，Y是NR3R4,其中R3是 c3_8-环烷基，其中c3_8-环烷基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代(V8-烷基， 氧代，氰基，卤素，_0Rd，-NReRf, -NReC (0) Rd和-NHS&R%其中Z是键，其中R4是氢，且其中Rd、 Re和Rf独立地选自氢，C"-烷基，苯基，C3_8-环烷基，4-7-元杂环烷基和吡啶基14.权利要求1的化合物，其中Rla和R"3是氢，X是CR2，R2是氢，Y是NR3R4,其中R3是杂环烷基，其中该杂环烷基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代Cp8-烷基，氧代， 氰基，卤素，_0Rd，-NReRf, -NReC (0) Rd和-NHS&R%其中Z是键，其中Rd、Re和Rf独立地选自 氢，C1^8-烷基，苯基，C3_8-环烷基，4-7-元杂环烷基和吡啶基，且其中R4是氢15.权利要求1的化合物，其中俨和俨是氢，X是CR2，R2是氢，Y是NR3R4,其中R3是C3_8-环烷基-(Cu-烷基)_，其中R3的-(C1^8-烷基)_是未取代的，其中R3的 C3_8-环烷基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代而_8-烷基，氧代，氰基，卤素，-0Rd，-NReRf，-NReC (0) Rd和-NHS&Re，其中Z是键，其中Rd、Re和Rf独立地选自氢，-烷基，苯基，C3_8-环烷基，4-7-元杂环烷基和吡啶基，且其中R4是氢16.权利要求1的化合物，其中Rla和R"3是氢，X是CR2，R2是氢，Y是NR3R4,其中R3是杂环烷基-((V8-烷基)-，其中R3的-(Cu-烷基)-是未取代的，其中R3的杂环烷基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代而_8-烷基，氧代，氰基，卤素，-ORd, -NReRf, -NReC(O)Rd和-NHSAR6，其中Z是键，其中Rd、Re和Rf独立地选自氢，CV8-烷基，苯基，C3_8-环烷基， 4-7-元杂环烷基和吡啶基，且其中R4是氢17.权利要求1的化合物，其中Rla和Rlb是氢，X是CR2，R2是氢，Y是NR3R4,其中R3是芳基-((V8-烷基)_，其中R3的-((V8-烷基)-是未取代的，其中R3的芳基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代而_8-烷基，氰基，卤素，_0Rd，-NReRf, -NReC (0) Rd和-NHSO2R6, 其中Z是键，其中Rd、Re和Rf独立地选自氧，C1^8-烷基，苯基，C3_8-环烷基，4-7-元杂环烷基和吡啶基，且其中R4是氢18.权利要求1的化合物，其中Rla和Rlb是氢，X是CR2，R2是氢，Y是NR3R4,其中R3是杂芳基-((V8-烷基)_，其中R3的-(Cp8-烷基)_是未取代的，其中R3的杂芳基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代而_8-烷基，氧代，氰基，卤素，-ORd, -NReRf, -NReC(O) Rd和-NHSAR6，其中Z是键，其中Rd、Re和Rf独立地选自氢，CV8-烷基，苯基，C3_8-环烷基， 4-7-元杂环烷基和吡啶基，且其中R4是氢19.权利要求1的化合物，其中Rla和Rlb是氢，X是CR2,R2是氢，Y是NR3R4,其中R3 和R4连接形成4-7元杂环烷基，其中该杂环烷基任选被一或两个选自下列的取代基取代 CV8-烷基，氧代，氰基，卤素，_0Rd，-NReRf, -NReC (0) Rd和-NHS&R%其中Z是键，其中Rd、Re和 Rf独立地选自氢，Cp8-烷基，苯基，C3_8-环烷基，4-7-元杂环烷基和吡啶基20.权利要求1的化合物，其是6-氯-N-环己基-4-(5H-吡咯并[3，2-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-胺； 反式4-(6-氯-4-(5H-吡咯并[3，2-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基氨基)环己醇； 6-氯-N-(哌啶-3-基)-4- (5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-基)吡啶-2-胺； 6-氯-N- (1-乙基哌啶-3-基)-4- (5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-基)吡啶-2-胺； (3- (6-氯-4- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮；6-氯-N-(l-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)-4-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)口比啶-2-胺；反式N1-(6-氯-4-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4- 二胺；N-(反式-4- (6-氯-4- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基氨基)环己基) 环丙烷甲酰胺；反式-N1- (6-氯-4- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)-N4’ N4- 二甲基环己烷-1，4- 二胺；6-氯-N-((1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)甲基)-4-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_基) 吡啶-2-胺；N- (3- (6-氯-4- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基氨基)环己基)环丙烷甲酰胺；N1-(6-氯-4- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)-N3, N3- 二甲基环己烷-1，3- 二胺；N-(3-(6-氯-4-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_基)吡啶_2_基氨基)环己基)甲磺酰胺；N-(6-氯-4-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)戊酰胺； N-(6-氯-4-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)烟酰胺； N-(6-氯-4-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺； N-(6-氯-4-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺； 6-氯-4-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-胺；^-(6-氯-4-(5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶_2_基)_2，2-二甲基丙烷-1，3-二胺；N-(反式4- (6-氯-4- (5H-吡咯并[3，2_b]吡嗪-7-基)吡啶_2_基氨基)环己基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺；4-氯-N-环己基-6-(5H-吡咯并[3，2-b]吡嗪-7-基)嘧啶-2-胺； N-(反式4- ((6-氯-4- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶_2_基)(乙基)氨基) 环己基)环丙烷甲酰胺；N- (3- (6-氯-4- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基氨基)环己基)_2_ ( 二甲基氨基)乙酰胺；N- (3- ((6-氯-4- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶_2_基)(乙基)氨基)环己基)-2-( 二甲基氨基)乙酰胺；N- (3- (6-氯-4- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_基)吡啶-2-基氨基)环己基)呋喃-2-磺酰胺；反式-4-{[6-氯-4-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基]氨基}环己醇； 6-氯-N- (1-甲基哌啶-3-基)-4- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-胺； 6-氯-N- [ (1-甲基哌啶-3-基)甲基]-4- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)口比啶-2-胺；N-(反式-4-{[6-氯-4-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶_2_基]氨基}环己基)-1-乙基吡咯烷-3-甲酰胺；(2S) -N-(反式-4- {[6-氯-4- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基]氨基} 环己基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺；N-(反式-4-{[6-氯-4-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶_2_基]氨基}环己基)_2，6-哌啶二酮-4-甲酰胺；N-(反式-4-{[6-氯-4-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶_2_基]氨基}环己基)-N2，N2-二甲基丙氨酸酰胺；4-{[6-氯-4-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基]氨基}环己醇； 4- {[4- (2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-氯代吡啶_2_基]氨基}环己醇；6-氯-4-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-N-环己基吡啶_2_胺； 1-2~氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-腈；7-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-甲酸；6-氯-N-环己基-4-(2-苯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-胺；7-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-N-苯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-胺； 7-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-N-(3-苯基丙基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-胺；6-氯-N-环己基-4-[2-(卩比嗪-2-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-基]吡啶_2_胺；7-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-N-{2-甲氧基-4-[4-甲基哌嗪基) 哌啶-I-基]苯基} -5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-胺；或6-氯-N-环己基-4- {2- [ (E) -2-(吡啶-4-基)乙烯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_基}吡啶-2-胺21.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或可药用盐和可药用赋形剂22.治疗哺乳动物癌症的方法，该方法包括给予其治疗接受数量的权利要求1的化合物或可药用盐23.减小哺乳动物肿瘤体积的方法，该方法包括给予其治疗接受数量的权利要求1的化合物或可药用盐
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背景技术
专利名称：激酶的吡咯并吡嗪抑制剂的制作方法激酶的吡咯并吡嗪抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求美国临时申请系列61/225，770(2009年7月15日申请)的权益，本文以引证的方式结合其全部内容。真核细胞通过被称为细胞周期的直接的、逐步的过程进行分裂。细胞首先必须在S期复制它们的DNA，而后在有丝分裂(核分裂)中分离它们的姐妹染色单体，并分裂为两个子细胞(胞质分裂)。在哺乳动物细胞中，DNA复制必须在整个基因组的多位点(复制起点) 引发，以便保证在有丝分裂之前复制所有的遗传物质。为了保持基因组完整性，每一个细胞周期必须仅仅一次复制DNA，因此，这种过程受到检测点的高度管理和控制。在引发复制之前，在Gl的早期，起点必须通过形成前复制复合体(pre-RCs)得到许可。pre-RCs的形成涉及起点识别复合体(ORC)与起点(origin)的阶梯式结合，而后结合负荷因子Cdc6和Cdtl。 然后这些蛋白恢复假定的DNA复制解螺旋酶复合体MCM2-7。一旦形成这种pre-RC，复制引发要求S-相-促进丝氨酸/苏氨酸激酶、细胞周期蛋白/Cdks和Cdc7/Dbf4的活化。这些激酶由酶亚单位(⑶Ks和Cdc7)和调节亚单位(⑶Ks的细胞周期蛋白；Cdc7的Dbf4或 Drfl)组成。对于DNA合成，它们在pre-RCs中以连续方式磷酸化多个MCMs，由此激活解螺旋酶和恢复其它DNA复制因子(Cdc45，GINS复合体，等等)(综述参见Kim等人，2003; Kim 等人，2004; Lau 等人，2006; Lau 等人，2007; Stillman, 2005)。MCM2 丝氨酸-40 和丝氨酸-53是较好表征的Cdc7/Dbf4的磷酸化位点(Cho等人，2006; Montagnoli等人，2006; Tsuji 等人，2006)。复制引发的抑制调节剂，例如Cdc6、Cdc7/Dbf4或Cdc7/Drf 1，在癌性细胞中具有致命性的后果，而正常细胞能够抑制，并且一旦引发活性被恢复，正常细胞能够恢复正常分裂(Feng 等人，2003; Montagnoli 等人，2004；参见 Lau 和 Jiang，2006，综述)。由此，对于癌症、炎症及其它细胞增殖病症的治疗干预来说，蛋白激酶Cdc7的小分子抑制剂是有吸引力的候选者。本发明概述本发明具有许多实施方案。本发明的一个实施方案因此涉及具有式(I)的化合物本发明涉及式(I)的化合物或药学可接受的盐，其中说明书中定义了R1a、R1b、X和Y。本发明还涉及含有所述化合物的组合物，其可有效用于抑制激酶，例如Cdc7，还涉及治疗疾病例如癌症的方法。
