专利名称:作为酪氨酸酶抑制剂的4-(氮杂环烷基)苯-1,3-二醇衍生物、制备它们的方法和它们的用途的制作方法作为酪氨酸酶抑制剂的4-(氮杂环烷基)苯-1, 3- 二醇衍生物、制备它们的方法和它们的用途 本发明涉及作为工业和消费产品的新的4-(氮杂环烷基)-苯-1,3- 二醇化合物。还涉及制备它们的方法和它们作为酪氨酸酶抑制剂用于色素病症的治疗或预防的药物或化妆品组合物中的用途。皮肤(特别是人皮肤)的色素淀积起因于树状细胞(被称为黑素细胞)合成黑色素。黑素细胞含有被称为黑素体的细胞器,其将黑色素转移到上部角化细胞层中,然后通过表皮的分化作用而转移至皮肤的表面(Gilchrest B A, Park H Y, Eller M S, YaarM, Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation. Photochem Photobiol1996; 63: 1-10; Hearing V J, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation inmammals. FASEB J 1991; 5: 2902-2909)。 在黑素生成酶之中,酪氨酸酶是关键酶,其催化黑色素合成的开头两个步骤。酪氨酸酶的纯质性突变导致I型眼皮肤白化病,其特征为完全缺乏黑色素合成(Toyofuku K,Wada I, Spritz R A, Hearing V J, The molecular basis of oculocutaneous albinismtype I (OCAl): sorting failure and degradation of mutant tyrosinases results ina lack of pigmentation. Biochem J 2001; 355: 259-269)。为了治疗起因于黑色素产物增加的色素淀积病症(对于其,满足所有患者和皮肤科医生期望的治疗方法还不存在),已经证明形成新的治疗方法是重要的。大部分已知的皮肤美白化合物是苯酚或氢醌衍生物。那些化合物抑制酪氨酸酶,但它们中的大部分对于黑素细胞来说是细胞毒素。这种毒性作用导致皮肤永久性脱色的危险。制备可以抑制黑素生成、同时对于黑素细胞保持细胞毒性低或无毒性的化合物是特别使人感兴趣的。在文献已经描述的化合物之中,专利申请W099/15148公开了 4_环烷基间苯二酚作为脱色剂的用途。专利FR 2 704 428公开了 4_卤代间苯二酚作为脱色剂的用途。专利申请W02006/097224和W02006/097223公开4-环烷基甲基间苯二酚作为脱色剂的用途。专利申请W02005/085169公开了 3_(2,4_ 二羟基苯基)丙酸烷基酯作为脱色剂的用途。专利申请W02004/017936公开了 3-(2,4-二羟基苯基)丙烯酰胺作为脱色剂的用途。专利申请W02004/052330公开了 4_[1,3]对二噻烷_2_基间苯二酚作为脱色剂的用途。更尤其是,专利EP 0 341 664公开了 4-烷基间苯二酚作为脱色剂的用途,其中4-正丁基间苯二酚,亦称为噜忻喏(Rucinol),其形成以商标名Iklen 销售的脱色乳膏固体的组合物的一部分。意外地和意想不到地,本申请人现在发现,具有4-(氮杂环烷基)苯-1,3- 二醇结构的新的化合物具有很好的酪氨酸酶抑制活性和极低的细胞毒性。此外,这些化合物具有酪氨酸酶抑制活性,其大于噜忻喏(Rucinol)的活性,同时对于黑素细胞的细胞毒性比噜忻喏(Rucinol)的细胞毒性小。这些化合物在人用药物方面可以具有应用性,特别是皮肤病学和化妆品领域。本发明涉及具有以下通式(I)的新的4-(氮杂环烷基)-苯-1,3-二醇化合物、含有它们的组合物、制备它们的方法和它们在用于色素病症的治疗或预防的药物或化妆品组合物中的用途。(I)
作为酪氨酸酶抑制剂的4-(氮杂环烷基)苯-1,3-二醇衍生物、制备它们的方法和它们的用途制作方法
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