专利名称：前列地尔脂质毫微球冻干注射剂及其制备方法前列地尔是一种疗效确切的血管扩张药，是一种人体生理物质，该药品临床上广泛用于冠心病，脉管炎，脑血栓后遗症，重症肝炎，血栓病，勃起障碍症的治疗。对溃疡性疾病，如糖尿病性溃疡，肢末端缺血引起的溃疡也有较好疗效。前列地尔化学性质极不稳定，对水、热不稳定，很容易降解。前列地尔体内静脉给药，血液经过肺循环一次可灭活90%以上，首过效应明显，因此需要连续给药。前列地尔对血管刺激性很强，直接使用前列地尔给药，很多病人因为疼痛反应不能耐受，对临床应用有较大限制。因此，本领域技术人员研究开发了一系列可以保护主药稳定性和减少生理降解的新剂型，如采用α—环糊精包合技术制备的前列地尔包合物粉针，脂微球技术制备的前列地尔乳注射液，以及前列地尔脂质体技术等。环糊精包合虽可提高药物体外稳定性，但在体内能被肺酶降解，对肺首过效应没有明显帮助。脂质体技术由于包封率较低，工业化困难，较少采用。使用脂微球技术，可在体内、外保护前列地尔药物，减少主药在体内血液循环首过效应，延长药物作用时间，并具有靶向作用，减少药物对血管产生的刺激性，临床上取得了较好的效果，如已经上市的凯时前列地尔脂微球注射液等，以此技术申报的专利已有较多，如欧洲专利ΕΡ0097481，前列地尔脂肪乳制备方法。中国专利200610034259. 3， 前列地尔纳米乳及其制备方法。中国专利200410021253. 3，前列地尔冻干乳剂及其制备方法，中国专利200710011921. 8，一种供静脉输液用的前列地尔乳剂及其制备方法。中国专利 200910058187. X，一种稳定的前列地尔注射乳剂及其制备方法。中国专利200910091207. 3， 一种前列地尔注射液制备方法。中国专利2008100646Μ. 5，一种前列地尔脂肪乳剂的无菌制剂的制备方法等等。中国专利200410021253. 3，前列地尔冻干乳剂及其制备方法，上述的专利技术方案都是关于制备前列地尔亚微乳剂(脂微球)的，其乳剂处方中，油相基本使用包括大豆油等长链甘油三酸酯，乳化剂使用磷脂为主的乳化剂，最终得到的乳剂粒径一般在150nm以上，通常在200nm-500nm范围，在这些专利公开的内容中，其粒径都在150nm 以上，按照目前本领域公知的知识，可以判定制备的乳剂属于亚微乳(脂微球)范畴。上述前列地尔专利技术方案均没有揭示出本发明的制备低于IOOnm乳剂惊奇的技术效果。亚微乳注射液灭菌方法主要包括热压灭菌和完全无菌操作，无菌过滤方法不能使亚微乳所有乳滴微球通过滤膜，即使在正压下大粒径乳滴挤过滤膜，也有可能因此破坏乳剂系统，因此， 工业化生产不能采用过滤除菌方式进行亚微乳灭菌。完全无菌操作在工业上应用具有较大难度，对于含有营养成分的乳剂来说，被细菌污染可能性非常大，产品保障系数较低，所以热压灭菌是亚微乳常见、可靠的灭菌方式。由于前列地尔极不耐热，使用热压灭菌可能使产品全部降解，即使采用短时高温方法，产品也将产生可能高达60%降解物，而且由于高热产生的磷脂降解物继续影响主药稳定性，使产品保质期缩短，如现在已经上市的产品就是采用这样的方式生产，所表现出的产品技术缺陷已经极大影响了产品的临床应用。中国专利 201010168597. 2，一种注射用前列地尔冻干乳剂及其制备方法，其公开的技术方案中虽然部分涉及到本专利注射油和乳化剂、冻干保护剂环糊精和糖，但该专利内容只涉及到了传统脂肪乳和亚微乳剂的配方和制备工艺，属于普通乳剂，未涉及到制备低于IOOnm脂质毫微球配方和工艺，尽管说明书提到其粒径范围从50-500nm，但从阐述的技术方案和实施例看，其乳剂粒径不可能小于lOOnm，其发明说明书公开的实际乳液粒径基本超过了 lOOnm， 实施例1公布的技术方案粒径虽为85nm，但其内容显示采用橄榄油和大豆磷脂配方高压均质法制备，根据制备乳剂常识，这个技术方案属于制备普通乳剂方案，不可能制备出小于 IOOnm粒径的乳剂。该专利公开的实施例技术方案基本是传统脂肪乳和亚微乳普通乳剂处方常用的中长链甘油三酸酯和磷脂的组合，没有一例实施例涉及到大豆磷脂与HS15或磷脂与其他表面活性剂的组合乳化，很难形成IOOnm以下乳剂。另外，对于冻干保护剂如何保护制备的乳剂保持复溶后小粒径，按照其专利所述，采用糖类和环糊精，但其技术方案中加入的环糊精只是起到包合可能泄露的前列地尔作用，由于加入量较低(最大0. 3%)而很难起到冻干保护作用，这样的技术方案不能达到保持粒径的有效效果。该专利乳剂的制备必须要通过高压均质外部获得能量的方法得到，乳剂体系属于热力学不稳定系统，该专利的技术方案只适合于制备粒径超过IOOnm以上的亚微乳(脂微球)等普通乳剂制剂。中国专利中为本发明人之前申报的专利，通过中链油和磷脂、HS-15复配，可以达到IOOnm以下毫微球的粒径，但是由于是水溶液的缘故，其主药稳定性和运输、贮藏仍然受到影响，应用有一定的局限性，该专利没有涉及到其冻干制剂配方。本发明人的中国专利201010101968. 5，前列地尔纳米粒制剂及其制备方法，是关于经皮给药的外用制剂，不同于本发明的内容和目的。目前已有的乳剂类公知技术中，载药脂肪乳按照粒径大小主要包括亚微乳和纳米脂肪乳或微乳，亚微乳也称为脂微球(LM)，按照中国药典二部(2010版)等文献分类，乳粒粒径大于lOOnm，通常分布在200-500nm，属于普通乳剂范畴，是热力学不稳定体系，制备一般需要有外加能量参加，纳米脂肪乳也称为脂质毫微球(LN)，即脂质纳米球，是微乳的一种，乳粒粒径在IO-IOOnm之间，大多在50nm以下，属于热力学稳定体系，一般制备不需要能量参加，其配方通常由主药、油相、乳化剂和辅助乳化剂组成，它对油相、乳化剂、助乳化剂和工艺具有特殊要求。两者的配方、工艺、理化性质、体内组织分布和药效具有明显区别。 而冻干乳一般主要涉及到复溶后粒径和物理稳定性的保持，在复溶时溶液避免或减少油滴聚集是保持乳剂物理稳定性的关键，冻干保护剂主要起到通过增加油滴间空间位阻或改变油滴表面电位而达到阻止油滴聚集作用，一种物理稳定良好的冻干乳通常只对应范围较窄的冻干保护剂种类和比例，如果一旦发生油滴聚集，乳剂基本就被破坏了，一般冻干乳都有粒径增大趋势。目前已经公开的前列地尔冻干乳剂专利主要涉及脂肪乳和亚微乳剂等普通乳剂范畴，未见有涉及到微乳或毫微球冻干制剂，而其冻干保护剂主要为糖类物质，种类繁多，但针对一种乳剂配方很难都实现保护乳剂粒径作用，没有揭示出冻干保护剂实质上技术内容。综上，上述已经公开的专利技术方案，没有涉及到前列地尔脂质毫微球冻干注射剂技术方案，没有揭示出本发明的技术方案
本发明针对上述现有技术存在的问题而提供一种前列地尔脂质毫微球冻干注射剂及其制备方法，其复溶后粒径小于lOOnm，可以采用无菌过滤后冻干制备，增加了产品的稳定性，同时由于脂质毫微球具有低于IOOnm的更小粒径，更有利于前列地尔体内非RES组织分布，减少肺循环灭活和血液清除，有利于在体内长时间循环，适于心脏和脑神经外科疾病的治疗。本发明前列地尔脂质毫微球冻干注射剂的技术方案如下一种前列地尔脂质毫微球冻干注射剂，其特征在于由下述组分按重量份数比制成前列地尔0. 0005 0. 1中链油(中链甘油三酸酯MCT)15 60乳化剂3. 0 35聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯8. 5 48甘油22
海藻糖20 200
环糊精20 300。所述的乳化剂为注射用大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂，其PC含量低于90%。所述的中链油(中链甘油三酸酯MCT)是油相。所述的海藻糖是冻干保护剂。所述的乳化剂为注射用大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂，其磷脂酰胆碱(PC)含量低于 90%。所述的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(HS-15)是辅助乳化剂。所述的冻干保护剂环糊精为可注射的羟丙基-β -环糊精，羟丙基-Y -环糊精、 SBE- β -环糊精、RM- β -环糊精中一种或一种以上。所述冻干保护剂中也可以加入乳糖或甘露醇，以保持冻干骨架更好。所述的甘油为等渗调节剂。本发明前列地尔脂质毫微球冻干注射剂的制备方法如下
一种前列地尔脂质毫微球冻干注射剂制剂的制备方法，其特征在于包括下述步骤在无菌车间或百级净化车间内，按所述重量份数比称取注射用油、乳化剂和助乳化剂混合， 加热至65士5°C，加入符合所述重量份数比的前列地尔使其溶解，在搅拌条件下，缓慢加入 65士5°C符合所述重量份数比的甘油和适量水的混合溶液，搅拌冷却至室温，得前列地尔脂质毫微球液体；另取适量水，首先向其中加入所述重量份数比的海藻糖，完全溶解后，再加入所述重量比的环糊精，待完全溶解后，再将制备的前列地尔脂质毫微球液体在搅拌条件下慢慢加入，混合均勻后，采用0. 45 μ m的滤膜过滤，再用0. 22 μ m滤膜过滤，灌装，冻干。 即得。本发明的优点、效果如下
本发明前列地尔脂质毫微球冻干注射剂及其制备方法，是在常规乳剂配方和工艺方法制备的基础上，进行大胆探索和创新，提供了一种更加符合微乳的配方比例，制出了完全不同于普通乳剂效果的可复溶为微乳的脂质毫微球冻干剂，以这些筛选出的油相、乳化剂、助乳化剂、水配方比值做图，可形成可任意配比制备前列地尔毫微球的微乳区域，见表1。在符合脂质毫微球形成条件的表1区域内选取任意比例的油相、乳化剂、助乳化剂、水可制备成透明的本发明前列地尔浓度的脂质毫微球液体，进而加入冻干保护剂后制备成前列地尔脂质毫微球冻干注射剂，这与背景技术中普通乳剂相比具有显著的区别，见表2。
表1形成前列地尔脂质毫微球液体配方比例的区域表


本发明公开了一种前列地尔脂质毫微球冻干注射剂及其制备方法，属于药品技术领域。前列地尔脂质毫微球冻干注射剂，它是由下述原料按重量份数比制备而成前列地尔0.0005～0.1、中链油15～60、乳化剂3.0～35、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯8.5～48、甘油22、海藻糖20～200、环糊精20～300。本发明前列地尔脂质毫微球冻干注射剂复溶后粒径小于100nm，可以采用无菌过滤的方式灭菌，克服了前列地尔热不稳定的缺点，增加了产品的稳定性。同时由于脂质毫微球具有低于100nm的更小粒径，更有利于前列地尔体内非RES组织分布，减少肺循环灭活和血液清除，有利于在体内长时间循环，适于心脏和脑神经外科疾病的治疗。