专利名称：特异性hcv ns5a抑制剂与hcv ns3蛋白酶抑制剂的组合的制作方法特异性HCV NS5A抑制剂与HCV NS3蛋白酶抑制剂的组合相关申请的交叉引用 本申请要求保护提交于2009年10月12日的美国临时申请系列号61/250，648的权益。本公开一般涉及抗病毒化合物，更具体地涉及可抑制丙型肝炎病毒(HCV)的化合物的组合、包含这类化合物的组合物以及使用这类组合治疗丙型肝炎的方法。HCV为主要的人病原体，全世界感染人口预计为I. 7亿——大致为受I型人免疫缺陷病毒感染数量的五倍。这些HCV感染个体的大部分形成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。HCV为正链RNA病毒。基于推导氨基酸序列的比较和在5’非翻译区的广泛相似性，已将HCV分类为黄病毒科(Flaviviridae family)中的独立属。黄病毒科的所有成员均具有包含正链RNA基因组的包膜的病毒体，所述基因组经由翻译单个连续可读框来编码所有已知的病毒特异性蛋白。在HCV基因组各处的核苷酸和编码的氨基酸序列内均发现了相当大的异质性，这归因于编码的RNA依赖性RNA聚合酶的高错误率，所述聚合酶缺少校正读码能力。已表征了至少六种主要的基因型，且描述了在全世界分布的多于50种亚型。HCV遗传异质性的临床意义表明了在单ー疗法治疗期间产生突变的倾向，因此需要额外的可用治疗选择。基因型对发病机制和治疗的可能的调节作用仍难以捉摸。单链HCV RNA基因组为约9500个核苷酸长且具有编码约3000个氨基酸的单个巨大多蛋白的单个可读框(ORF)。在受感染的细胞中，此多蛋白被细胞和病毒蛋白酶在多个位点切割以产生结构和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非结构蛋白(吧2、吧3、吧4六、吧48、吧5六和吧58)的产生受两种病毒蛋白酶影响。认为第一种为金属蛋白酶，其在NS2-NS3连接处切割；第二种为包含在NS3的N末端区之内的丝氨酸蛋白酶(本文中也称为NS3蛋白酶)，介导所有随后的NS3的下游切割，在NS3-NS4A切割位点均以顺式切割，而对剩余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式切割。NS4A蛋白似乎通过既充当NS3蛋白酶的辅因子，又辅助NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位来发挥多种功能。NS3-NS4A复合体的形成对于适当的蛋白酶活性而言为必需的，其引起切割事件的蛋白水解效率增加。NS3蛋白也显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS4B为涉及膜网形成的膜内在蛋白，认为HCV复制复合体在所述膜网中装配。NS5B(本文中也称为HCV聚合酶)为RNA依赖性RNA聚合酶，其涉及与其它HCV蛋白(包括NS5A)在复制酶复合体中复制HCV。用于治疗大多数患有慢性HCV感染的患者的现行护理标准为聚こニ醇化干扰素-a和利巴韦林的方案。然而，高比例的患者未能对此疗法应答且治疗伴随显著的副作用。因此，对开发更安全和更有效的疗法有极大的需求。尽管许多小分子HCV抑制剂目前正在临床试验，但是基于来自数个研究的临床数据，显然可能需要抑制剂的组合以在HCV感染患者中实现持续的病毒应答。在用蛋白酶抑制剂以及核苷和非核苷HCV抑制剂的治疗吋，已在治疗期间的患者中观察到抗性出现，以及治疗后病毒反弾。为了达到最大功效和可能地根除病毒，关键是要利用联合治疗，尤其是靶定不同HCV病毒靶标的联合治疗。体外基于复制子的组合研究已显示，用HCV抑制剂的多种组合可达到累加的协同效应。共有专利申请W02008/021927公开了抑制HCV编码的NS5A蛋白功能的化合物。美国专利系列号6，995，174公开了抑制HCV编码的NS3蛋白酶功能的化合物。本公开教导了可用于治疗HCV的特异性HCV NS5A抑制剂和HCV NS3蛋白酶抑制剂的组合。在其第一方面，本公开提供了一种组合物，所述组合物包含治疗上有效量的下式(I)化合物或其药学上可接受的盐本公开一般涉及抗病毒化合物，更具体地涉及可抑制丙型肝炎病毒(HCV)的化合物的组合、包含这类化合物的组合物以及使用这类组合治疗丙型肝炎的方法。