专利名称：人参皂苷Rh₂脂肪酸酯类化合物制备方法及其医药用途的制作方法本发明所涉及制备的化合物为人參皂苷Rh2的脂肪酸酯类物质，其先导化合物人參皂苷Rh2是日本学者1983年首次在红參中分离得到，它属原人參ニ醇组皂苷，20位碳原子显手性。Rh2同时是人參皂苷Rg3脱ー个配糖基的次级苷，是Rg3体内的最主要代谢产物。 Rg3已被开发成中药ー类抗癌新药參ー胶囊成功上市，但药代动力学研究发现Rg3的ロ服生物利用度小于3%，提示Rg3有可能在体内生物转化成代谢物产生抗肿瘤药效。对Rh2的药理研究发现它确实呈现出显著的抑制癌细胞的増殖和诱导凋亡的作用，甚至部分作用强于 Rg3，并且药代动力学研究发现Rh2的ロ服生物利用度明显优于Rg3，约为16%。因此，开发研究人參皂苷Rh2成为一条合理的现代化中药新药开发思路。人參皂苷ロ服后，ニ醇组皂苷经过肠道代谢后生成Ml，Ml经过血液循环进入肝脏，在肝脏中代谢为脂肪酸酷EM1，现代药理学研究表明，EMl在集体代谢后的主要抗肿瘤活性形式，肠内菌代谢产物可以直接发挥抗癌作用。人參皂苷Rh2和人參皂苷Ml是同分异构体，同时是人參皂苷Rg3的主要代谢产物，我们推测人參皂苷Rh2亦会经过肝脏代谢生成脂肪酸酷类物质，本研究小组经过研究发现人參皂苷Rh2的脂肪酸酷类物质具有很强的抗肿瘤作用。酶是ー种高效生物催化剂，与化学催化剂相比，其催化反应条件十分温和、反应过程简单，同时具有高度的立体选择性、区域选择性，因此酶被广泛地应用于生物、有机合成等多种领域。自从1984年美国Klibanov首次发现酶在有机溶剂中具有极高的热稳定性和较高的催化活性以来，酶的使用范围得到了拓宽-酶从水介质的应用拓展到非水介质中。近二十年，酶在非水介质中的催化研究取得了突破性的进展，使得传统酶学领域迅速生长出ー个全新的分支-非水酶学。相对于常规的水介质而言，有机介质中，酶具有极高的热稳定性、酶可重复使用性、増大强极性底物的溶解性和減少副反应发生等显著优点，非水介质中的酶催化已用到有机合成、手性合成或拆分、药物改性、生物表面活性剂合成、聚合物制备等，得到エ业上重要的产品。澳大利亚学者Teng R W利用固定化酶novozyme 区域选择性こ酰化人參皂苷，研究发现人參皂苷Rh2こ酰化主要发生在糖基的C’ -6位上， 然而其未进ー步研究人參皂苷长链脂肪酸的酰化和对合成产物的药理活性报道。本研究小组研究了人參皂苷Rh2脂肪酸酯类化合物的两种合成方法即化学合成法和酶法催化合成。经检索未见上述人工合成产物的文献报道。
本发明提供ー种具有药用价值的人參皂苷Rh2的脂肪酸酯类化合物。本发明提供了人参皂苷Rh2的化学合成方法和酶催化合成方法，适用于工业化生产，产量高，杂质少，底物反应完全。本发明进一步提供了以该化合物为活性成分的药物组合物，用于抗癌研究。 本发明用人参皂苷Rh2通过化学合成和酶法催化合成获取Rh2脂肪酸衍生物，经过体内外相结合的药理活性筛选，对于肺癌，肝癌，胃癌，结肠癌，前列腺癌，胶质瘤，喉癌，食管癌等多种癌症有效。采用本发明所制备得到的化合物具有以下结构式本发明公开两种人参皂苷Rh2脂肪酸酯类化合物。所制的化合物具有以下结构式，其中，R为C4-C22的脂肪酸酰基。同时提供了人参皂苷Rh2脂肪酸酯类化合物的化学合成和酶催化合成方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及本发明化合物和药物组合物在制备抗癌药物中的应用。