具有cb2受体激动活性的n-取代饱和杂环砜化合物制作方法_安藤一男,岩田康弘专利（cb,受体,活性）-早鸽网

具有cb2受体激动活性的n-取代饱和杂环砜化合物制作方法

专利名称

具有cb2受体激动活性的n-取代饱和杂环砜化合物制作方法
发明者

安藤一男, 岩田康弘
公开日

2011年12月21日
申请日期

2010年1月22日
优先权日

2009年1月22日
申请人

拉夸里亚创药株式会社
文档编号

A61K31/4184GK102292328SQ20108000535
关键字

cb 受体活性激动取代具有
权利要求

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X为碳或氮；R1为被独立地选自由C1-C4烷基、羟基、三氟甲氧基、(^-(；烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、环烷基、被烷基取代的杂环基、被酰基取代的杂环基及被羟基取代的杂环基构成的组中的1 2个取代基任选取代的C1-C4烷基； R2为叔丁基或新戊基； R3为氟、氯、甲基或乙基；R4和R5独立地选自由氢、甲基及乙基构成的组；或者作为替代，R4和R5形成3-5元环； R6为甲基、乙基、羟基甲基、-CONH2或-CD2甲基； k、m及η独立地选自0和1 ； P = Uq= 1 或 p = 2、q = 2; r独立地选自0和1 ；s独立地选自0、1及2 ；当s为2时，R6可相同或不同；及R7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、羟基、环丙基、环丁基、羟基乙基、1-甲基羟基乙基、1，1-二甲基羟基乙基、二甲基氨基乙基、甲基氨基乙基、-CONH2、-CONH C1-C4 烷基、-CONRaRb、-SO2-NH2、-SO2-NHCH3、-SO2-N (CH3) 2、-SO2-CH3、-SO2-C 2H5、杂环或-CO-杂环；所述C1-C4烷基被独立地选自由C1-C4烷基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基及C1-C4烷氧基构成的组中的1 2个取代基任选取代3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自如下 3-(1- -(二甲基氨基)乙基)-2-新戊基-IH-苯并M咪唑-5-基磺酰基)氮杂环丁烷-ι-甲酰胺；3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-新戊基-IH-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；3-((1-(环丙基甲基)-2-新戊基-IH-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-ι-甲酰胺；1_(环丙基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基磺酰基)-2-新戊基-IH-苯并[d]咪唑；1-(环丙基甲基)-2-新戊基-5-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基磺酰基)-IH-苯并[d]咪唑；2-叔丁基-1-(环丙基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基磺酰基)-IH-苯并[d]咪唑；5-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-IH-苯并[d]咪唑；3-(2-新戊基-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-IH-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；1-(4-(1-(环丙基甲基)-2-新戊基-IH-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)-4-(羟基甲基) 哌啶-ι-基)乙酮；(4-(1-(环丙基甲基)-2-新戊基-IH-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)-1-(甲基磺酰基) 哌啶-4-基)甲醇；4-[2-(2，2_二甲基丙基)-1-[(4_羟基噁烷-4-基)甲基]-1H-1，3-苯并[d]咪唑-5-磺酰基]哌啶-1-甲酰胺；4-0-((1-(环丙基甲基)-2-新戊基-IH-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)甲基)哌啶-1-羰基)咪唑烷-2-酮；双{[1_(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-1Η-1，3-苯并二唑-5-磺酰基]甲基}哌啶-ι-磺酰胺)；3-(1-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)-2-新戊基-IH-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基) 氮杂环丁烷-ι-甲酰胺；1-(环丙基甲基)-2- ，2-二甲基丙基)-5-{[(1_甲烷磺酰基哌啶-4-基)甲烷]磺酰基}-1Η-1，3-苯并二唑；1- {[1-(环丙基甲基)-2- (2，2- 二甲基丙基)-1H-1，3-苯并二唑-5-磺酰基]甲基}哌啶-ι-基)乙-ι-酮；1-(环丙基甲基)-2-(2,2-二甲基丙基)-5-(1-甲烷磺酰基氮杂环丁烷-3-磺酰基)-1Η-1，3-苯并二唑；(3S) -3- [1-(环丙基甲基)-2- (2，2- 二甲基丙基)-1H-1，3-苯并二唑_5_磺酰基]吡咯烷-1-甲酰胺；N，N- 二甲基-2-(5-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-IH-苯并M咪唑-1-基)乙胺柠檬酸盐；(4-((1- -(二甲基氨基)乙基)-2-新戊基-IH-苯并M咪唑-5-基磺酰基)甲基) 哌啶-1-基)(1H-吡唑-4-基)甲酮盐酸盐；(S)-N, N-二甲基-2-(5-(1-甲基吡咯烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-IH-苯并[d]咪唑-ι-基)乙胺二盐酸盐；2-(5-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-IH-苯并[d]咪唑-1-基)-N， N-二甲基乙胺；2-(3-(1- -(二甲基氨基)乙基)-2-新戊基-IH-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)乙醇；及(R)-N，N-二甲基-2-(5-(1-甲基吡咯烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-IH-苯并[d]咪唑-1-基)乙胺二盐酸盐4.医药组合物，其包含权利要求1至3中任一项定义的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体5.如权利要求4所述的医药组合物，其进一步包含别的药理学活性剂6.在包括人在内的哺乳类对象中治疗由CB2受体活性介导的病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1至3中任一项定义的化合物或其药学上可接受的盐给药于需要这种治疗的哺乳动物7.如权利要求6所述的方法，其中所述病症是炎性痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、纤维肌痛、慢性下背痛、内脏痛、急性脑缺血、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、带状疱疹后遗神经痛、神经病变、神经痛、糖尿病性神经病变、HIV相关神经病变、神经损伤、类风湿性关节疼痛、骨关节疼痛、背痛、癌痛、牙痛、神经炎、坐骨神经痛、炎症、神经退行性疾病、咳嗽、支气管收缩、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、结肠炎、脑血管缺血、呕吐如由癌症化疗引起的呕吐、类风湿性关节炎、哮喘、克隆病、溃疡性结肠炎、皮炎、季节性过敏性鼻炎、胃食管反流病(GERD)、便秘、腹泻、功能性肠胃障碍、皮肤T细胞淋巴瘤、多发性硬化症、骨关节炎、银屑病、系统红斑狼疮、糖尿病、青光眼、骨质疏松症、肾小球性肾炎、肾缺血、肾炎、肝炎、脑卒中、脉管炎、心肌梗塞、脑缺血、可逆性气道阻塞、成人呼吸疾病综合征，慢性阻塞性肺病 (COPD)、隐源性致纤维性肺泡炎或支气管炎8.如权利要求1至3中任一项定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗由 CB2受体活性介导的病症中的应用9.如权利要求1至3中任一项定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造由 CB2受体活性介导的病症的治疗用医药中的应用
技术领域

本发明涉及N-取代饱和杂环砜化合物这些化合物具有CB2-选择性受体激动活性本发明还涉及由CB2受体活性、尤其由CB2受体激动活性介导的症状的、包含上述化合物的医药组合物，治疗方法及用途
背景技术

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法律状态

专利名称：具有cb2受体激动活性的n-取代饱和杂环砜化合物的制作方法大麻由来的大麻素(CB) δ 9-四氢大麻酚(δ 9-THC)等经典大麻素在体内通过与特异性大麻素受体的相互作用来产生它们的药理作用。目前为止，已表征了两种大麻素受体在哺乳类的脑和周围组织中发现的受体即CB1，及主要在周围组织中发现的受体即 CB2。对具有选择性CB2激动活性的大麻素类似物的开发持有相当大的关注，其理由可以认为是，对CB2受体的较高选择性在大麻素结构中显现出的避免中枢不利事件的期间能够提供用于利用CB受体激动剂的有益作用的手段(例如，参考Expert Opin. Investig. Drugs (2007) 16(7) :951-965)。一般，已知CB2受体激动剂在包括炎性痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、纤维肌痛、慢性下背痛、内脏痛、类风湿性关节炎、克隆病、溃疡性结肠炎、哮喘、皮炎、季节性过敏性鼻炎、胃食管反流病(GERD)、便秘、腹泻、功能性肠胃障碍、肠易激综合征(IBS)、皮肤T细胞淋巴瘤、多发性硬化症、骨关节炎、银屑病、系统红斑狼疮、糖尿病、青光眼、骨质疏松症、肾小球性肾炎、肾缺血、肾炎、肝炎、脑卒中、脉管炎、心肌梗塞、脑缺血、可逆性气道阻塞、成人呼吸疾病综合征，慢性阻塞性肺病(COPD)、隐源性致纤维性肺泡炎及支气管炎的各种疾病的治疗中是有用的(参考 J Pharmacol Exp Ther. 2004 Feb ；308 (2) :446-53 ；Proc Natl Acad Sci U S A.2003 Sep 2 ；100(18) :10529-33 ；Br J Pharmacol. 2004 Aug; 142 (8) 1247-54)。在W02006/048754、W02007/102059、W02008/003665 及 W02008/119694 中公开了磺酰基化合物作为CB2激动剂。在W02006/048754中形式上公开了磺酰基团上的杂环基团。但在W02007/102059中未公开磺酰基上的杂环部分。而W02008/003665和W02008/119694中只公开了在磺酰基上的芳基或杂芳基部分。
技术问题需提供一种可成为良好药物的新型CB2激动剂。它们必须从胃肠道被充分地吸收、代谢稳定且具有良好的药物动力学特性。它们必须为无毒性。并且，理想的药物候选物会以稳定、非吸湿性、容易配制的物理形式存在。具体而言，希望化合物必需强烈地结合至 CB2受体，同时对其他受体、尤其对CBl几乎不显示出亲和性，并显示出作为激动剂的功能活性。在现有技术中(W02006/0487M)，由于CB2及CBl的选择性并不充分，所以可预测如中枢神经系统兴奋、记忆障碍、依赖性、低体温症这样的不理想的副作用。本发明提供一种以相对于CBl的优异选择性具有显著CB2激动活性的新型化合物。解决方案尽管在现有技术中公开了具有杂环基的磺酰基化合物作为CB2激动剂，但没有化合物在CB2与CBl之间具有充分的选择性。本发明人发现，在饱和杂环的末端氮上导入适当的取代基，则令人惊讶地赋予CBl和CB2的优异选择性，提供优异的CB2受体激动剂活性。在本发明中，目前已发现，一新类别的N-取代饱和杂环砜化合物对CBl几乎显示不出亲和性的同时显示CB2激动活性。该化合物具有作为市售药物候选物的良好特性，由此对如炎性痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、纤维肌痛、慢性下背痛、内脏痛、急性脑缺血、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、带状疱疹后遗神经痛、神经病变、神经痛、糖尿病性神经病变、HIV 相关神经病变、神经损伤、类风湿性关节疼痛、骨关节疼痛、背痛、癌痛、牙痛、神经炎、坐骨神经痛、炎症、神经退行性疾病、咳嗽、支气管收缩、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、结肠炎、脑血管缺血、癌症化疗引起的呕吐等呕吐、类风湿性关节炎、克隆病、溃疡性结肠炎、哮喘、皮炎、季节性过敏性鼻炎、GERD、便秘、腹泻、功能性肠胃障碍、皮肤T细胞淋巴瘤、多发性硬化症、骨关节炎、银屑病、系统红斑狼疮、糖尿病、青光眼、骨质疏松症、肾小球性肾炎、肾缺血、肾炎、肝炎、脑卒中、脉管炎、心肌梗塞、脑缺血、可逆性气道阻塞、成人呼吸疾病综合征，C0PD、隐源性致纤维性肺泡炎及支气管炎那样的、由CB2活性介导的病状(以下略称为“CB2疾病”)的治疗有用。本发明提供下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐及含有这种化合物的组合物、以及这种化合物在治疗由CB2受体活性介导的病症中的应用，其中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、k、m、n、p、q及s分别如本发明所述。

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