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专利名称
含有1，3，4-恶二唑衍生物的化合物、组合物和方法
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发明者
迈克尔·杰弗里·尼尔·罗素, 凯文·詹姆斯·多伊尔
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公开日
2012年11月28日
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申请日期
2010年4月20日
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优先权日
2009年4月20日
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申请人
人类健康研究所
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文档编号
A61K31/41GK102802623SQ201080026581
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关键字
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权利要求
1.一种下式I的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或互变异构体2.如权利要求I所述的化合物，其中，所述化合物在T84分析中表现出IC5tl小于30PM3.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述化合物在FRT分析中表现出在20 u M条件下抑制作用大于30%4.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述化合物在T84分析中表现出在50 u M条件下抑制作用大于35%，条件是所述化合物的IC5tl不大于30 u M5.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R为氢或甲基6.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R6为氢7.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R3和R5分别独立地为卤素，并且，R4为氢或轻基8.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R4为羟基9.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中，p为0或I10.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R2为氢或甲基11.如权利要求I至5中任一项所述的化合物，其中，R3、R5和R6分别为氢；并且，R4为磺酰基氨基12.如权利要求I至5中任一项所述的化合物，其中，R3、R4和R6分别为氢；并且，R5为磺酰基氨基13.如权利要求I所述的化合物，其中，R1和R2通过与其连接的氮原子连接在一起形成杂环或取代杂环14.如权利要求13所述的化合物，其中，杂环被烷基、取代烷基、芳基或取代芳基取代15.如权利要求14所述的化合物，其中，取代烷基被芳基取代16.如权利要求14所述的化合物，其中，取代芳基被卤代烷基取代17.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1为烷基、取代烷基、芳基或取代芳基18.如权利要求17所述的化合物，其中，取代烷基被芳基取代19.如权利要求17所述的化合物，其中，取代芳基被齒素、烧基、取代烧基、烧氧基、取代烷氧基、芳氧基或芳基取代20.如权利要求19所述的化合物，其中，取代烷基被卤素或芳基取代21.如权利要求19所述的化合物，其中，取代烷氧基被卤素或芳基取代22.如权利要求I所述的化合物,所述化合物由下式II来表示23.如权利要求22所述的化合物，其中，p为0或I24.如权利要求22或23所述的化合物，其中，R为氢或甲基25.如权利要求22至24中任一项所述的化合物，其中，R2为氢或甲基26.如权利要求22至25中任一项所述的化合物，其中，p为1，并且，R1为取代烷基或取代芳基27.如权利要求22至26中任一项所述的化合物，其中，R1为被卤素、烷基、取代烷基、芳氧基、取代烷氧基或芳基取代的取代芳基28.如权利要求22至26中任一项所述的化合物，其中，R1为被芳基取代的取代烷基29.如权利要求22至26中任一项所述的化合物，其中，R1为取代苯基30.如权利要求22所述的化合物,其中,p为0或I;R为氢或甲基,为被芳基或取代芳基取代的取代烧基，所述取代芳基被齒素、烧基、取代烧基、芳氧基、取代烧氧基或芳基取代；并且，R2为氢或甲基31.如权利要求22所述的化合物，其中，R1和R2通过与其连接的原子连接在一起形成杂环或取代杂环32.如权利要求31所述的化合物，其中，所述取代杂环为取代哌啶或取代哌嗪33.如权利要求I所述的化合物，所述化合物由下式III表示34.如权利要求33所述的化合物，其中，R为氢或甲基35.如权利要求33或34所述的化合物，其中，p为O或I36.如权利要求33至35中任一项所述的化合物，其中，R2为氢或甲基37.如权利要求33至36中任一项所述的化合物，其中，p为1，并且，R1为芳基或取代芳基38.如权利要求33至37中任一项所述的化合物，其中，R1为取代苯基39.如权利要求33至37中任一项所述的化合物，其中，R1为被卤素、烷基、取代烷基或芳氧基取代的取代芳基40.如权利要求33所述的化合物,其中,p为0或I;R为氢或甲基；R1为芳基或被卤素、烷基、取代烷基或芳氧基取代的取代芳基；并且，R2为氢或甲基41.如权利要求33至40任一项所述的化合物，其中，R4和R5独立地选自氢或磺酰基氨基42.如权利要求33所述的化合物,其中,p为0或I;R为氢或甲基,为芳基或取代芳基；R2为氢或甲基；R4为氢；并且，R5为磺酰基氨基43.如权利要求33所述的化合物，其中，p为0或I;R为氢或甲基；R1为芳基或取代芳基；R2为氢或甲基；R5为氢；并且，R4为磺酰基氨基44.如权利要求33所述的化合物，其中，R1和R2通过与其连接的原子连接在一起形成杂环或取代杂环45.如权利要求44所述的化合物，其中，所述取代杂环为取代哌啶环或取代哌嗪环46.如权利要求I所述的化合物，所述化合物由下式IV表示47.如权利要求46所述的化合物，其中，X为CH48.如权利要求46或47所述的化合物，其中，X为N49.如权利要求46至48中任一项所述的化合物，其中，R6为氢50.如权利要求46至49中任一项所述的化合物，其中，R3和R5分别独立地为卤素,并且，R4为轻基51.如权利要求46至48中任一项所述的化合物，其中，R3>R4和R6分别为氢；并且，R5为磺酰基氨基52.如权利要求46至48中任一项所述的化合物，其中，R3>R5和R6分别为氢；并且，R4为磺酰基氨基53.如权利要求46至52中任一项所述的化合物，其中，R1为烷基、取代烷基、芳基或取代芳基54.如权利要求46至53中任一项所述的化合物，其中，R1为被芳基或取代芳基取代的取代烷基，所述取代芳基被取代烷基取代55.ー种化合物或其药学上可接受的盐、异构体或互变异构体，所述化合物选自下组 5- (3，5- ニ氯-4-羟苯基)-N- (3-(三氟甲氧基)苄基)-I，3，4-恶ニ唑-2-羧酰胺； 5- (3，5- ニ氯-4-羟苯基)-N- (4-苯氧基苄基)-I，3，4-恶ニ唑-2-羧酰胺； (4-苄基哌啶-I-基)(5-(3，5-ニ氯-4-羟苯基)-1，3，4-恶ニ唑-2-基)甲酮；(5-(3，5_ ニ氯-4-羟苯基)-1，3，4_恶ニ唑-2-基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-I-基)甲酮； N- (4-叔丁基苄基)-5- (3，5- ニ氯-4-羟苯基)-I，3，4-恶ニ唑-2-羧酰胺； N- ニ苯甲基-5- (3，5- ニ氯-4-羟苯基)-1，3，4-恶ニ唑-2-羧酰胺； N- (4-苯氧基苄基)-5- (3-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1，3，4-恶ニ唑-2-羧酰胺； N- (3- (5- (4-苄基哌啶-I-羰基)- I，3，4-恶ニ唑-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺； N- (4-叔丁基苄基)-5- (3-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1，3，4-恶ニ唑-2-羧酰胺；N- (3，4- ニ氯苄基)-N-甲基-5- (3-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-I，3，4-恶ニ唑-2-羧酰胺； I，I，1_ ニ氣 _N- (3- (5- (4- (3- (ニ氣甲基)苯基)喊嚷 _1_ 擬基)-1，3,4-恶 _.唑-2-基)苯基)甲磺酰胺； 5- (3，5- ニ氯-4-羟苯基)-N- (3，4- ニ氯苄基)-N-甲基-1，3，4-恶ニ唑-2-羧酰胺； 5- (3，5- ニ氯-4-羟苯基)-N-甲基-N- (3-苯氧基苄基)-I，3，4-恶ニ唑-2-羧酰胺； 5- (3，5- ニ氯-4-羟苯基)-N- (3-苯氧基苄基)-I，3，4-恶ニ唑-2-羧酰胺； 5- (3，5- ニ氯-4-羟苯基)-N- (2，2- ニ苯基こ基)-I，3，4-恶ニ唑-2-羧酰胺； N- (3-(苄氧基)苄基)-5- (3，5- ニ氯-4-羟苯基)-I，3，4-恶ニ唑-2-羧酰胺； N- (3，4- ニ氯苄基)-N-甲基-5- (4-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-I，3，4-恶ニ唑-2-羧酰胺； N- (4-(苄氧基)苄基)-5- (3，5- ニ氯-4-羟苯基)-I，3，4-恶ニ唑-2-羧酰胺； N-(联苯-3-基甲基)-5- (3，5- ニ氯-4-羟苯基)-I，3，4-恶ニ唑-2-羧酰胺； N- (4-叔丁基苄基)-5- (4-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1，3，4-恶ニ唑-2-羧酰胺；·5- (3，5- ニ氯-4-羟苯基)-N- (3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-I，3，4-恶ニ唑-2-羧酰胺； ·5- (3，5- ニ氯-4-羟苯基)-N- (4-(三氟甲氧基)苄基)-I，3，4-恶ニ唑-2-羧酰胺； N- (4-苯氧基苄基)-5- (4-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1，3，4-恶ニ唑-2-羧酰胺； ·5- (3，5- ニ氯-4-羟苯基)-N- (4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-I，3，4-恶ニ唑-2-羧酰胺； ·1，1，1_三氟-N-(4-(5-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-I-羰基)-1，3，4_恶ニ唑-2-基)苯基)甲磺酰胺；以及 N-(I-(4-氯代苯基)こ基)-5-(3，5- ニ氯-4-羟苯基)-1,3,4-恶ニ唑-2-羧酰胺56.—种组合物，所述组合物含有权利要求I至55中任一项所述的化合物；以及载 体57.ー种药物组合物，所述药物组合物含有权利要求I至55中任一项所述的化合物；以及药学上可接受的载体58.ー种治疗有此需要的动物体内的腹泻的方法，所述方法包括将有效量的权利要求I至55中任一项所述的化合物或有效量的权利要求57所述的组合物给药于所述动物，从而治疗腹泻59.如权利要求58所述的方法，其中，所述组合物以适于ロ服给药、管腔内给药或通过栓剂给药的药物剂型进行给药60.如权利要求59所述的方法，其中，所述药物剂型是持续释放剂型61.如权利要求58至60中任一项所述的方法，其中，所述动物为人类患者或家畜62.如权利要求58至61中任一项所述的方法，其中，所述腹泻为分泌性腹泻63.如权利要求58至62中任一项所述的方法，其中，所述腹泻选自感染性腹泻、炎症性腹泻和与化疗有关的腹泻64.如权利要求58至63中任一项所述的方法，所述方法还包括将有效量的ロ服葡萄糖电解质溶液或有效量的微量营养素给药于所述动物65.ー种治疗有此需要的动物体内的多囊肾疾病(PKD)的方法，所述方法包括将有效量的权利要求I至55中任一项所述的化合物或有效量的权利要求57所述的组合物给药于所述动物，从而治疗PKD66.ー种治疗动物体内的疾病的方法，所述疾病对功能性囊性纤维化跨膜传导调节(CFTR)多肽的抑制起反应，所述方法包括将有效量的权利要求I至55中任一项所述的化合物或有效量的权利要求57所述的组合物给药于有此需要的动物，从而治疗所述疾病67.如权利要求66所述的方法，其中，所述化合物抑制通过CFTR运输卤素离子68.如权利要求66或67所述的方法，其中，所述疾病选自分泌性腹泻、炎症性腹泻、炎性肠病、感染性腹泻、多囊肾疾病(PKD)、心律失常、男性不育症和与新血管形成有关的疾病69.ー种抑制运输卤素离子穿过表达功能性囊性纤维化跨膜传导调节(CFTR)多肽的哺乳动物细胞膜的方法，所述方法包括使CFTR多肽与有效量的权利要求I至55中任ー项所述的化合物或有效量的权利要求57所述的组合物接触，从而抑制卤素离子的运输70.如权利要求69所述的方法，其中，所述卤素离子为F_、C1_或Br_中的至少ー种71.如权利要求70所述的方法，其中，所述卤素离子为Cl—72.如权利要求69至71中任一项所述的方法，其中，所述功能性CFTR是野生型全长CFTR73.如权利要求69至72中任一项所述的方法，其中，所述哺乳动物细胞为上皮细胞、内腔上皮细胞或肾脏细胞74.如权利要求69至73中任一项所述的方法，其中，所述哺乳动物细胞为肠上皮细胞或结肠上皮细胞
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技术领域
本申请和发明公开了含有1，3，4_恶二唑的化合物，所述化合物抑制运输离子(例如，氯离子)穿过表达囊性纤维化跨膜传导调节(CFTR)蛋白的细胞膜抑制CFTR的化合物及其衍生物和组合物、药物剂型和使用方法在下面更加详细地描述
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背景技术
专利名称：含有1，3，4-恶二唑衍生物的化合物、组合物和方法腹泻通常由多种细菌、寄生虫和病毒感染引起，并且腹泻是缺乏饮用水的地区的主要威胁。防止暴露于引起腹泻的病原体是避免感染的唯一途径。不幸地是，这需要在发展中国家的环境卫生和营养状况方面作出很大改善，这种改善不可能在短期内发生。因此，腹泻持续威胁第三世界国家并且尤其威胁缺乏健全的免疫反应的儿童的健康。腹泻疾病仅次于呼吸道感染，每年引起大约两百万个五岁以下的儿童死亡。许多存活下来的儿童由于感染复发和营养不良的影响具有持续的健康问题。腹泻疾病也是儿童入院的主要原因，主要是脱水。在发展中国家，五岁以下的儿童中，每年发生大约四十亿次急性腹泻或每个儿童发生大约3. 2次急性腹湾。通常参见www. oneworldhealth. org.网站提供的DiarrhealDiseases Fact Sheet。腹泻发作可以是急性的或持续性的(持续两周或两周以上)。在所有儿童感染性疾病中，认为腹泻疾病通过降低食欲、改变喂养方式和降低营养吸收对生长产生最大的影响。已表明在一生中的头两年内腹泻发作的次数不仅仅影响生长，还影响健康、认知功能和学业成绩。腹泻引起死亡的主要原因是脱水。随着脱水恶化，症状从口渴、烦躁、皮肤肿胀降低以及凹眼发展至意识消失、脉搏快速且无力以及血压低或不可检测。腹泻通常由与其他疾病(例如，疟疾和HIV)的共感染引起，并且通常是与由这些疾病引起的死亡相关的共发病率因素。已确立囊性纤维化跨膜传导调节(CFTR)蛋白在肠毒素介导的分泌性腹泻疾病和脱水中发挥关键作用，所述脱水是运输电解质穿过胃肠道内的上皮细胞之后体液损失的结果。Kunzelmann 和 Mali，(2002)Physiological Rev. 82(1) :245_289。CFTR 是 1480 氨基酸蛋白，所述1480氨基酸蛋白是ATP结合盒(ABC)转运体家族的成员。CFTR cAMP-活化的Cl—通道主要在哺乳动物的肠、肺、肾脏附近的小管(和皮质以及髓质)、胰腺、睾丸、汗腺和心脏组织中的上皮细胞的顶点或腔面中表达，其中，CFTR cAMP-活化的Cl—通道作为Cl (-) /HC03 (-)和Na(+)/H(+)的主要分泌途径发挥作用。参见，Field等人(1974) N. Engl.J. Med. 71 :3299-3303 和 Field 等人(1989) N. Eng. J. Med. 321 :879_883。在分泌性腹泻中，病原微生物定殖于肠改变了离子运输、破坏了细胞紧密连接并且激活了炎症反应。肠毒素大肠杆菌(ETEC)和霍乱弧菌(Vibrio cholerae)产生的肠毒素结合至肠上皮细胞的腔面上的受体并且产生细胞内第二信使，所述细胞内第二信使导致CFTR的上调和分泌带负电荷的离子(例如，氯)穿过肠上皮细胞，这产生分泌钠和水的驱动力。上述Kunzelmann (2002)。因此，内腔CFTR在分泌性腹泻和水的过量损失方面发挥关键作用，所述水的过量损失导致严重脱水并且如果不治疗的话快速发展至死亡。已经提出阻断运输离子穿过内腔CFTR的通道作为治疗分泌性腹泻和病因上与运输离子穿过CFTR通道有关的其他疾病的一种方法。CFTR蛋白中的突变(例如，AF508)引起囊性纤维化(CF)，囊性纤维化是高加索人中最常见的严重遗传疾病之一,囊性纤维化影响大约1/2，500的个体。Pedemonte等人(2005) J. Clin. Invest. 115(9) :2564_2571。在美国和大多数欧洲国家，CF基因携带者的发病率为1/20至1/30。CF可影响包括汗腺(在炎热环境中大量消耗汗液电解质)、肠腺(胎粪性肠梗阻)、胆管树(胆汁性肝硬化)、胰腺(CF患者可以是胰腺不足的并且会需要在饮食中补充酶)以及支气管腺(伴随肺气肿的慢性支气管肺感染)在内的许多器官。激素(例如，P -肾上腺素激动剂)或毒素(例如，霍乱毒素)导致cAMP增加、cAMP-依赖蛋白激酶的活化以及CFTR Cl—通道的磷酸化，CFTR Cl_通道的磷酸化导致通道打开。细胞Ca2+的增加也可活化不同的顶膜通道。蛋白激酶C的磷酸化可打开或关闭顶膜中的Cl—通道。由CFTR介导的液体的运输还与多囊肾疾病(PKD)有关。常染色体显性多囊肾疾病(ADPKD)是最常见的遗传性肾失调，个体中的发病率为I : 1000，并且常染色体显性多囊肾疾病(ADPKD)的特征是在所有管状片段中形成局灶性囊肿。Friedman，J. CysticDisease of the Kidney, in PRINCIPLES AND PRACTICE OF MEDICAL GENETICS(A. Emery和 D. Rimoin 编辑)第 1002-1010 页，Churchill Livingston, Edinburgh, U.K. (1983)；Striker & Striker (1986) Am. J. Nephrol. 6 :161_164。肾外性表现包括肝脏囊肿和胰腺囊肿以及心血管并发症。Gabow & Grantham(1997) Polycystic Kidney Disease, in DISEASESOF THE KIDNEY (R. Schrier & C. Gottschalk 编辑)，第 512-560 页，Little Brown, Boston ；Welling & Grantham(1996)Cystic Diseases of the Kidney, in RENAL PATHOLOGY(C.Tisch & B. Brenner 编辑)第 1828-1863 页，Lippincott, Philadelphia。研究表明 cAMP介导的氯化物分泌增多提供了电化学驱动力，该电化学驱动力介导囊性上皮细胞中的液体分泌。Nakanishi 等人(2001) J. Am. Soc. Nethprol. 12 :719_725。PKD 是末期肾衰竭的主要病因并且是透析和肾移植中常见的现象。PKD可作为发育异常偶尔出现或可在成人生活中获得，但是大多数形式是遗传的。在所获得的形式中，单纯囊肿可在肾脏中因老龄化、透析、药物和激素而形成。Rapaport (2007) QJM 100 :1-9 和 Wilson (2004) N. Eng. J. Med. 350 151-164。虽然CFTR抑制剂具有较弱的效力并且缺乏CFTR特异性，但其已被发现。口服降血糖药格列苯脲在较高的微摩尔浓度条件下通过开放通道阻断机制抑制CFTR Cl—从细胞内侧传导(Sheppard & Robinson (1997) J. Physiol. 503 :333-346 ;Zhou 等人(2002) J. Gen.Physiol. 120 :647-662)，在所述较高的微摩尔浓度条件下，所述口服降血糖药格列苯脲影响 CF 和其他阳离子通道。Rabe 等人(1995)Br. J. Pharmacol. 110 :1280-1281 和 Schultz等人(1999)Physiol. Rev. 79 :S109_S144)。其他非选择性阴离子运输抑制剂还通过关闭位于细胞内位点的孔来抑制CFTR，所述非选择性阴离子运输抑制剂包括二苯基氨基-2-羧酸酯(DPC)、5-硝基-2 (3-苯基丙基-氨基)苯甲酸酯(NPPB),氟灭酸和尼氟灭酸。Dawson等人(1999)Physiol. Rev. 79 :S47_S75 ；McCarty (2000) J. Exp. Biol. 203 :1947-1962, Cai 等人(2004) J. Cyst. Fibrosis 3:141-147。因此，高亲和性CFTR抑制剂可在分泌性腹泻、囊性肾疾病和其他报道的由功能性CFTR介导的相关疾病的疗法方面具有临床应用。
本发明涉及用于治疗腹泻的化合物、组合物和方法中的一种或一种以上。在一种实施方式中，本发明提供下式I的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或互变异构体本发明涉及用于治疗动物体内的疾病的组合物和方法，所述疾病对功能性囊性纤维化跨膜传导调节(CFTR)多肽的抑制起反应，所述方法包括将有效量的本发明定义的化合物(包括表1至表2中列举的那些化合物和式I至式IV所包括的那些化合物)或含有这些化合物的组合物给药于有此需要的哺乳动物，从而治疗所述疾病。本发明尤其涉及治疗腹泻和多囊肾疾病的方法。
